Превръщане на науката в стратегия: рационално планирана научно-изследователска програма
Ракови заболявания могат да бъдат групирани в три имунни профила (фенотипа), в зависимост от техния имунен статус. Тези имунни профили включват „имунна пустиня“, „имунно-недопускане“ и „възпаление“.
Всеки имунен фенотип изисква специфична T-клетъчна активност за подновяване на противотуморния имунен отговор. Чрез охарактеризиране на тези модели на имунна активност, Рош има възможност да оглави програма за изследване и прилагане на различни стратегии на лечение, насочени към индивидуалната имунна биология, като се гарантира, че индивидът има най-добрия шанс за отговор на конкретно лечение. 1,2
-
ИМУННА ПУСТИНЯ
T-клетки липсват в микросредата на тумора 1,2
- Липсва предварително съществуващ имунитет
- Липсата на противотуморни T-клетки в тумора и туморната микросреда е стъпката, ограничаваща скоростта
- Инхибирането само на PD-L1 може да не бъде достатъчно да предизвика T-клетъчно-медииран имунитет
Стратегии и изследователски мишени 4
Генериране/освобождаване/предаване на антигени
- Персонализирана ваксина срещу рак
- Онколитичен вирус*
- CAR-T*
- Епигенни модификатори: HDAC,* EZH2,* DNMT*
- Имуногенна клетъчна смърт (химиотерапия)*
- Лъчетерапия*
- Таргетни терапии: HER2, BRAF, EGFR, ALK, CD20, PARP*, CD20*
- MEKЗасилване на представянето на антигена и на T-клетъчната подготовка
- CD40
Пренасочване и ангажиране на T-клетките
- T-клетъчни биспецифични антитела
- CEA CD3
- CD20 CD3
-
ИМУННО-НЕДОПУСКАНЕ
T-клетките не могат да инфилтрират туморната микросреда 1,2
- Предварително съществуващият имунитет става неефективен поради слабо инфилтриране на Т-клетките в туморната микросреда
- Изобилие от антитуморни T-клетки се натрупват в периферията на тумора. Невъзможността да се проникне през стромата на тумора е стъпката, ограничаваща скоростта
- Инхибирането само на PD-L1 може да не бъде достатъчно да предизвика T-клетъчно-медииран имунитет
Стратегии и изследователски мишени 4
Набиране на T-клетки около тумора- VEGF
- CXCR4*
Захващане със стромната бариера
- Aнтистромно средство
Пренасочване и ангажиране на T-клетките
- T-клетъчни биспецифични антитела
- CEA CD3
- CD20 CD3
-
ВЪЗПАЛЕНИЕ
T-клетките инфилтрират тумора, но не функционират правилно 1,2
- Предварително съществуващият имунитет в туморната микросреда е възпрепятстван
- Изобилие от антитуморни T-клетки инфилтрират туморната микросреда, но не функционират правилно
- Инхибирането на PD-L1 може да предизвика T-клетъчно-медииран имунитет, но не повлиява другите механизми на имунно избягване
Стратегии и изследователски мишени 4
Подтикване на T-клетките- PD-L1
- VEGF
- MEK
- TIGIT
- OX40
- CSF-1R
- FAP-IL2v
- CEA-IL2v
- A2A*
- CD38*
- IDO1*
Пренасочване и ангажиране на T-клетките
- T-клетъчни биспецифични антитела
- CEA CD3
- CD20 CD3
Рош е в процес на изследване на ролята на множество имунни механизми и мишени при комбинирани подходи за възстановяване на противотуморния имунен отговор.
Картографиране на пътищата към фенотипите въз основа на съвременните водещи хипотези. Не изключва активност при други фенотипи.
*Клинични сътрудници.
Научете повече за:
Референции:
1. Tiwari A, Oravecz T, Dillon LA, Italiano A, Audoly L, Fridman WH, Clifton GT. Towards a consensus definition of immune exclusion in cancer. Front Immunol. 2023 Mar 22;14:1084887. doi: 10.3389/fimmu.2023.1084887. PMID: 37033994.
2. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27:1492-1504. PMID: 27207108
3. Bacac M, Fauti T, Sam J, et al. A novel carcinoembryonic antigen T-cell bispecific antibody (CEA TCB) for the treatment of solid tumors. Clin Cancer Res. 2016;22:3286-3297. PMID: 26861458
4. Mellman I, Chen DS, Powles T, Turley SJ. The cancer-immunity cycle: Indication, genotype, and immunotype. Immunity. 2023 Oct 10;56(10):2188-2205. doi: 10.1016/j.immuni.2023.09.011. PMID: 37820582.