Други биомаркери

 

 

RET

 

RET е протоонкоген, който се намира в десета хромозома и кодира трансмембранна рецепторна тирозин киназа, чиито лиганди принадлежат към семейството на глиалния невротрофичен фактор (GDNF). При нормална клетъчна функция сигнализирането с RET е ключово за развитието и поддържането на нормалната функция на бъбреците и ентералната нервна система.

Мутации на RET при НДРБД

При недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД) се откриват алтерации при RET, които включват генни пренареждания, водещи до сливането на RET гена с други гени. Тези сливания обикновено водят до димеризация на RET протеина без наличието на лиганд, конститутивно RET активиране и съответно повишен риск от възникването на новообразувания.1

Пренареждания в RET са налични при пациенти с НДРБД с честота между 1 и 2%. Пациентите обикновено са по-млади, непушачи или рядко пушещи и с хистология на аденокарцином, която се свързва с по-висока честота на мозъчни метастази, спрямо повечето други хистологични варианти.2

Сливанията на RET са част от препоръчаните изследвания при НДРБД и могат да се извършат чрез Флуоресцентна in situ хибридизация (FISH) и секвениране от следващо поколение (NGS). Използването на имунохистохимични методи не винаги дава сигурни и точни резултати, затова се избягва като стандартен диагностичен метод в този случай.2,3

 

Научете още за...

Опции за лечение на RET - позитивния НДРБД

RET - позитивният НДРБД  реагира добре на химиотерапия с платина базирани агенти и по-слабо на имунотерапия с имунни чекпойнт инхибитори (ICIs - Immune-checkpoint inhibitors). Първите опити за по-целенасочена терапия на RET - позитивния НДРБД е използването на мулти киназни инхибитори, които обаче не са дали задоволителни резултати. Поради тази причина са разработени RET-селективни тирозин киназни инхибитори, които показват значително по-добри резултати.4

 

MET

 

MET е протоонкоген, разположен в седма хромозома, кодиращ трансмембранна рецепторна тирозин киназа, обикновено експресирана върху епителни клетки. Пътят на хепатоцитния растежен фактор (HGF)/c-Met е добре известен със своята решаваща роля в ембрионалното развитие, възстановяването на тъканите, както и процесите, свързани с туморогенезата.

Рецепторът c-MET може да взаимодейства с множество лиганди и клетъчни рецептори, добавяйки допълнителни механизми за регулация и активация на тази клетъчна сигнализация. Експресията на MET е нормална в епителните клетки, но може да бъде свръхекспресирана при различни видове рак, включително НДРБД.5

 

Мутации на MET при НДРБД


Мутациите в гена MET при НДРБД най-често се изразяват като:

 

  • Промени в МЕТ екзон 14: 

MET екзон 14 играе решаваща роля в регулирането на MET рецептора, съдържащ  мястото на свързване за cBL E3-убиквитин лигаза. Това свързващо място е от съществено значение за убиквитинирането -  процес, който улеснява интернализацията и разграждането на MET рецептора. Промени в MET екзон 14, като точкови мутации, инсерции и делеции, могат да доведат до загуба на това място на свързване. Това води до намалено убиквитиниране, намалена интернализация на рецептора и разграждане, което в крайна сметка причинява повишаване на нивата на MET рецептора.

Честотата на мутации, които водят до промени в екзон 14, при пациенти с НДРБД е около 3-4%.6

 

  • Амплификация на MET:

MET амплификацията включва увеличаване на броя на копията на MET гена, което води до свръхекспресия на MET протеина. Истинската генна амплификация, произтичаща от генно дублиране, трябва да се разграничава от увеличения брой копия на MET поради висока полизомия, където има пълно дублиране на хромозоми, което води до множество копия на хромозома 7. От решаващо значение е да се прави разлика между тези два механизма, тъй като се смята, че истинската MET амплификация стимулира онкогенезата, докато полизомията обикновено не го прави. 

Честотата на броя на копията на MET ген при недребноклетъчен рак на белия дроб варира от 0,7% до 21%, в зависимост от използваната техника и избраният граничен праг, за да бъде категоризиран като МЕТ положителен.

МЕТ амплификация е налична при около 2-4% от белодробните аденокарциноми.6

Опции за лечение на MET - позитивния НДРБД


Лечение, таргетиращо MET, може да бъде приложено както като първа линия на лечение, така и като последваща линия след прилагането на конвенционална химиотерапия.3 Инхибиторите на MET влизат в 3 основни класа:

  • HGF моноклонални антитела, които намаляват концентрацията на свободен HGF, който да активира MET сигнализацията.
  • МЕТ моноклонални антитела, които се свързват към МЕТ, блокирайки свързването на HGF към рецептора като по този начин се инхибира клетъчната сигнализация.
  • Малки молекули инхибитори - разработени са различни инхибитори, които се използват в практиката и са под формата на мулти киназни инхибитори. Селективността им към MET е варираща. Те влияят на пътищата на сигнална трансдукция на дадения рецептор.6

 

HER2

 

HER2 гена е обикновено асоцииран с рака на гърдата, но амплификацията и свръхекспресията на този ген се наблюдават в различни онкологични локализации. HER2 гена кодира протеина HER2, който е трансмембранен тирозин киназен рецептор. Свързването на лиганд към рецептора индуцира хетеродимеризация или хомодимеризация, активирайки низходящи клетъчни пътища.

Мутации на HER2 при НДРБД


Дисрегулацията на HER2, причинена от мутация, амплификация или свръхекспресия, е често срещана при различни видове рак, включително НДРБД. При НДРБД мутацията и амплификацията на HER2 рядко се припокриват. 
 

  • Мутация се среща между 2% и 4% от пациентите и основно включва вмъквания в екзон 20. Мутациите в киназния домейн водят до конформационни промени, усилвайки сигнализирането надолу по веригата.
  • HER2 амплификацията е с честота 2%-4% при пациенти с НДРБД и може да съществува едновременно с HER2 мутации. Тази амплификация допринася за развитието на резистентност към терапиите.
  • Честотата на свръхекспресия на HER2 има широк диапазон от 2,5%-34% при НДРБД, вероятно поради несъответствието между различните методи за установяването ѝ.7
     

Мутациите на HER2 са по-често срещани при жени, непушачи и са асоциирани с по-лоша прогноза в сравнение с други често срещани мутации. По-лошата прогноза се смята, че се дължи на липсата на по-селективна терапия. Наблюдава се и по-висока честота на мозъчни метастази.7
  

Възможности за лечение на HER2 - позитивния НДРБД


Предишни опити за таргетиране на HER2 мутацията са показали смесени резултати. Някои от терапиите включват: тирозин киназни инхибитори, насочени към HER2 моноклонални антитела и имунни чекпойнт инхибитори. Наблюдава се по-добър успех на селективни за HER2 тирозин киназни инхибитори, както и конюгати от антитяло и специфично лекарство.3,8

 

BRAF

 

BRAF мутации се наблюдават при различни видове рак, включително меланом, колоректален рак, рак на щитовидната жлеза и недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД). BRAF е серин/треонин протеин киназа, която, когато се активира от RAS, играе решаваща роля в клетъчния растеж, пролиферация, миграция и оцеляване през MAPK-ERK пътя. MAPK-ERK пътят включва транслокация на ERK в ядрото, където той активира транскрипционни фактори, което води до повишена експресия на гени, участващи в туморната генеза.

Мутации на BRAF при НДРБД


Мутациите на BRAF се класифицират в три класа въз основа на статуса на димеризация, активността на киназата и зависимостта от RAS за активиране:
 

  • Мутации от клас 1:  RAS-независим с висока BRAF киназна активност в мономерен статус. Този клас съдържа най-често срещаната V600E точкова мутация, която се открива в 90% от BRAF-мутиралите тумори.
  • Мутации от клас 2:  Разположен в екзони 11 и 15, което води до RAS-независими хомодимери с висока/междинна киназна активност.
  • Мутации от клас 3:  Имат ниска или липсваща киназна активност, предаване на сигнал чрез RAS-зависима димеризация с CRAF (аналог на BRAF) или див тип BRAF.9
     

BRAF мутации се откриват при 3–5% от НДРБД, предимно с хистология на аденокарцином и понякога при плоскоклетъчния карцином. V600E е свързан с агресивна микропапиларна архитектура, докато не-V600 мутациите често показват муцинозен модел. По-голямата част от пациентите с BRAF-мутиран НДРБД са настоящи или бивши пушачи. Мутации от клас 2 и 3 са по-чести при пушачи, докато V600 мутации често се наблюдават при непушачи. Мозъчните метастази са чести, като мутациите от клас 2 и клас 3 са свързани с по-висок риск в сравнение с промените от клас 1.9

Възможности за лечение на BRAF-позитивен НДРБД


Терапията при BRAF-позитивен НДРБД рак включва използването на таргетна терапия, която обикновено се състои от комбинация от BRAF инхибитор и MEK инхибитор. При прогресия на болестта може да се приложи и химиотерапия с платина и имунотерапия под формата на IHIs, в зависимост от историята на тютюнопушене на пациента.3,10

 

EGFR

 

EGFR (рецептор на епидермален растежен фактор) е рецепторна тирозин киназа, която се активира чрез свързване на лиганд, което води до конформационни промени, насърчавайки димеризацията на рецептора. Димеризацията на EGFR задейства автофосфорилиране, активира Ras/Raf/MAPK и PI3K/Akt/mTOR пътища, като по този начин регулира клетъчни процеси като миграция, пролиферация и оцеляване.

 

Мутации на EGFR при НДРБД


EGFR мутациите, често срещани при НДРБД, възникват в каталитичната област на тирозин киназата. Делеции на екзон 19 (E19del) и точкови мутации на екзон 21 (L858R) водят до конститутивно активиране. L858R мутациите стабилизират веригата на активиране, удължавайки лиганд-зависимото активиране. E19del мутациите причиняват конформационно изместване, стесняване на ATP-свързващата цепнатина и отново удължават лиганд-зависимото активиране. И двете мутации допринасят за нетипичното EGFR сигнализиране в раковите клетки. Освен това има установени мутации в EGFR, които спомагат за развитието на резистентност към някои терапии.11

Препоръчително е установяването освен на често срещаните мутации в EGFR, които промотират туморогенезата в НДРБД, да се изследва и за наличието на мутации свързани с резистентността към лечение.3

Наличието на EGFR мутация при пациенти с НДРБД се асоциира по-често с женски пол, непушачи и аденокарциномна хистология. 

 

Възможности за лечение на EGFR-позитивен НДРБД


Като първа линия за лечение на EGFR-позитивен НДРБД се препоръчва използването на EGFR тирозин киназни инхибитори. Клинично се прилагат първо, второ и трето поколение инхибитори, спрямо конкретния случай и специфичните мутации.3 Второто поколение инхибитори са разработени за справяне с лечението на тумори, придобили резистентност срещу първо поколение инхибитори, а трето поколение инхибитори таргетира тумори със специфичната Т7090М мутация, която е най-честата мутация асоциирана с резистентност към лечението. 13

 

 

 

 

Референции:

1. Choudhury, Noura J., and Alexander Drilon. "Decade in Review: A New Era for Ret-Rearranged Lung Cancers." Translational Lung Cancer Research 9.6 (2020): 2571-80.
2. Andrini, E., et al. "Non-Small-Cell Lung Cancer: How to Manage Ret-Positive Disease." Drugs Context 11 (2022). 
3. Hendriks, L. E., et al. "Oncogene-Addicted Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Esmo Clinical Practice Guideline for Diagnosis, Treatment and Follow-Up." Ann Oncol 34.4 (2023): 339-57.
4. Rocco, Danilo, et al. "Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with Ret Fusions: Reality and Hopes." International Journal of Molecular Sciences 24.3 (2023): 2433.
5. Spitaleri, Gianluca, et al. "Met in Non-Small-Cell Lung Cancer (Nsclc): Cross &Lsquo;a Long and Winding Road&Rsquo; Looking for a Target." Cancers 15.19 (2023): 4779.
6. Sacco, Joseph J., and Michael J. Clague. "Dysregulation of the Met Pathway in Non-Small Cell Lung Cancer: Implications for Drug Targeting and Resistance." Translational Lung Cancer Research 4.3 (2015): 242-52.
7. Yu, Xin, Xianxiu Ji, and Chunxia Su. "Her2-Altered Non-Small Cell Lung Cancer: Biology, Clinicopathologic Features, and Emerging Therapies." Frontiers in Oncology 12 (2022).
8. Yu, Ying, et al. "Targeting Her2 Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer: Therapeutic Breakthrough and Challenges." Cancer Treatment Reviews 114 (2023).
9. Guaitoli, G., et al. "Non-Small-Cell Lung Cancer: How to Manage Braf-Mutated Disease." Drugs Context 12 (2023). 
10. O’Leary, Connor Gerard, et al. "Targeting Braf Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer." Translational Lung Cancer Research 8.6 (2019): 1119-24.
11. O'Leary, C., et al. "Epidermal Growth Factor Receptor (Egfr)-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer (Nsclc)." Pharmaceuticals (Basel) 13.10 (2020). 
12. Rizzo, Stefania, et al. "Ct Radiogenomic Characterization of Egfr, K-Ras, and Alk Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer." European Radiology 26.1 (2016): 32-42.
13.  Fu, Kai, et al. "Therapeutic Strategies for Egfr-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer Patients with Osimertinib Resistance." Journal of Hematology & Oncology 15.1 (2022): 173.

 

M-BG-00001444
Материалът е одобрен до 05.2025 г.