ROS-1
ROS1 ген
ROS1 е протоонкоген, който кодира клетъчния ROS (c-ROS) - тирозин-киназен рецептор с все още ненапълно изяснена физиологична роля. Предполага се, че участва в ембриологичното развитие като част от сигнални пътища за диференциация на различни епителни тъкани.1,2 За първи път промени в ROS1 са регистрирани при недребноклетъчния рак на белия дроб (НДРБД) през 2007 година при скрининг за мутации на потенциални онкогенни кинази.3
ROS1 се намира на хромозома 6 в домейн 6q22.1.2
Мутации и пренареждания в гена ROS1 са идентифицирани при различни видове рак, включително рак на белия дроб. По-специално, хромозомни пренареждания, включващи ROS1, са открити при недребноклетъчния рак на белия дроб. Тези пренареждания могат да доведат до сливането на ROS1 с друг ген, създавайки абнормен слят ген. Полученият протеин ROS1 може да има променена активност, допринасяйки за развитието и прогресията на рак.1
При НДРБД се наблюдават най-често сливания между ROS1 и следните гени:
Генните пренареждания в ROS1 се срещат при 1-2% от белодробните аденокарциноми. Наблюдава се преобладаване на НДРБД със засегнат ROS1 при жени на средна възраст, които са пушили рядко, или изобщо не са пушили.4
ROS1-позитивните случаи при НДРБД са основно ацинарни и солидни аденокарциноми като при повече от 90% от тях се наблюдава експресия на тиреоиден транскрипционен фактор-1 (TTF1). Най-често тези видове рак се диагностицират в късен стадий (III или IV стадий) и са с по-голяма честота на мозъчни метастази. Освен това е установен повишен тромбоемболичен риск при ROS-1-позитивен НДРБД в сравнение с НДРБД, без мутация в ROS1. Макар и в по-редки случаи се наблюдава и наличие на тромботични микроангиопатии и дисеминирана интраваскуларна коагулация.1,4
Изследване за ROS1
Пациентите с белодробен аденокарцином е препоръчително да получат специфични генетични изследвания, които могат да насочат лекуващия екип към конкретни терапии. Основният метод за тестване за пренареждания на ROS-1 се извършва чрез флуоресцентна in situ хибридизация (FISH), която се смята за златен стандарт.4,5
Имунохистохимията е достъпен метод за откриване на ROS1 транслокации и обикновено той се използва в клиничната практика. Друга алтернатива е използването на секвениране от следващо поколение (NGS), но засега FISH остава основният метод препоръчан от Европейското дружество по медицинска онкология (ESMO).4,5
Установяването на ROS1 транслокации е възможно и чрез течна биопсия, която позволява засичането на циркулираща туморна ДНК (ctDNA). Плюсовете на този метод са, че изисква минимално количество проба за изследване, но минусът е наличието на фалшиво позитивни резултати (чувствителността на тези тестове е между 60% и 80%).7
Лечение на ROS1 - позитивен рак на белия дроб
Химиотерапията, използвана при НДРБД, има честота на обективно повлияване от 45-60% и средна преживяемост без прогресия от 5-23 месеца.2
Разработени са различни терапии, които да таргетират ROS-1, като основният им механизъм на действие е да инхибират определени тирозин кинази. Този тип инхибитори са показали добри терапевтични резултати при ROS1 позитивни пациенти, но е възможно развитието на резистентност.5,7,8 При вече налични пренареждания при ROS1 е възможно развитието на вторични мутации, които да доведат също до резистентност към лечението. Мутациите могат да променят протеиновия продукт на ROS1, или да доведат до промяна в сигнализирането надолу по веригата и клетъчната пролиферация. Приблизително 53% от пациентите развиват вторични мутации, водещи до резистентност.7,8
Механизми на резистентност:7
При поява на резистентност към даден медикамент се прилагат алтернативни лечения, които включват химиотерапия, или комбинация от различни терапии. Също така се изследват нови комбинации от терапии, които да преодолеят резистентността.7,8
Честите мозъчни метастази, свързани с наличието на ROS1 пренареждания, представляват предизвикателство пред терапията с тирозин киназни инхибитори, тъй като някои от тях не преминават или преминават в по-ниски концентрации през хематоенцефалната бариера (ХЕБ). Разработени са инхибитори, които по-ефективно да преминават през кръвно-мозъчната бариера и съответно показват по-добри терапевтични резултати при пациенти с мозъчни метастази.8
Референции:
1. Gendarme, S., et al. "Ros-1 Fusions in Non-Small-Cell Lung Cancer: Evidence to Date." Curr Oncol 29.2 (2022): 641-58.
2. Drilon, Alexander, et al. "Ros1-Dependent Cancers — Biology, Diagnostics and Therapeutics." Nature Reviews Clinical Oncology 18.1 (2021): 35-55.
3. Rikova, Klarisa, et al. "Global Survey of Phosphotyrosine Signaling Identifies Oncogenic Kinases in Lung Cancer." Cell 131.6 (2007): 1190-203.
4. Roys, Annie, et al. "Resistance Mechanisms and Potent-Targeted Therapies of Ros1-Positive Lung Cancer." Cancer Chemotherapy and Pharmacology 84.4 (2019): 679-88.
5. Hendriks, L. E., et al. "Oncogene-Addicted Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Esmo Clinical Practice Guideline for Diagnosis, Treatment and Follow-Up." Ann Oncol 34.4 (2023): 339-57.
6. Bishop, Ryan. "Applications of Fluorescence in Situ Hybridization (Fish) in Detecting Genetic Aberrations of Medical Significance." Bioscience Horizons: The International Journal of Student Research 3.1 (2010): 85-95.
7. Muminovic, M., et al. "Importance of Ros1 Gene Fusions in Non-Small Cell Lung Cancer." Cancer Drug Resist 6.2 (2023): 332-44.
8. Almquist, Daniel, and Vinicius Ernani. "The Road Less Traveled: A Guide to Metastatic Ros1-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer." JCO Oncology Practice 17.1 (2021): 7-14.
M-BG-00001444
Материалът е одобрен до 05.2025 г.