KRAS G12C

 

 

KRAS ген

 

Вирусният онкогенен хомолог на саркома на Kirsten при плъх - KRAS е един от най-добре познатите онкогени с висока честота на мутации и се асоциира с множество видове рак, един от които е недребноклетъчният рак на белия дроб (НДРБД). KRAS е член на RAS семейството, което включва и HRAS, и NRAS гените. KRAS се намира на късото рамо на хромозома 12 и кодира две протеинови изоформи - KRAS-4B и KRAS-4A. 1
 

Функция на протеина KRAS


KRAS протеинът се намира по вътрешната повърхност на клетъчните мембрани и играе ролята на молекулярно свързващо звено на различни сигнални пътища. Съществува в клетката под две форми: активна, когато е свързан с гуанозин трифосфат, и неактивна, когато е свързан с гуанозин дифосфат. Цикличността на протеина между активна и неактивна форма играе важна регулаторна форма в сигналните пътища.1,2

KRAS може да бъде активиран от растежни фактори, хемокини, калциеви йони или от рецепторна тирозин киназа. Активираният KRAS от своя страна активира множество сигнални пътища, които водят до клетъчна пролиферация, оцеляване и диференциация.1,2

Научете още за...

KRAS G12C мутация

 

 

Мутации в гена KRAS се появяват при около 30% от пациентите с белодробен аденокарцином в западните държави, докато в азиатските се проявяват при около 5% до 12% от пациентите. Повечето мутации в този ген се появяват в дванадесетия кодон под формата на единично заместване на нуклеотид, което обикновено води до замяната на аминокиселината глицин с друга. Най-често глицинът бива заместен от цистеин - мутация KRAS G12C,  но е възможно заместване и с други аминокиселини. 1

Появяването на KRAS G12C мутация води до структурни промени в KRAS протеина, при който е затруднено свързването с гуанозин дифосфат и KRAS остава в активно състояние. По този начин KRAS конститутивно активира последващи сигнални пътища, което води до онкогенна сигнализация и туморогенеза чрез нерегулирана пролиферация, диференциация, миграция и оцеляване.3

 

 

 

Клинично значение на KRAS G12C мутацията

 

 

Експозиция на вещества, които се отделят от цигарения дим, често води до мутацията KRAS G12C, затова и тя се среща по-често сред пушачи.2 По-голям процент от пациентите с НДРБД са мъже, като средната възраст е около 60 години. Често се открива при пациенти в късен стадий на НДРБД .4

Хистологично се наблюдават специфики при НДРБД, положителен за KRAS G12C. При около 60% от случаите с KRAS мутация, видът аденокарцином се класифицира като инвазивен муцинозен аденокарцином (ИМА). Характерната хистологична находка при ИМА са гоблетовите клетки и голямото количество интрацитоплазмен муцин. При този вид аденокарцином се наблюдава по-нисък терапевтичен отговор.5

Други находки, които могат да се наблюдават при хистологичен анализ при KRAS G12C-позитивен НДРБД, включват наличие на ацинарни клетки, на интратуморна некроза (C) и особено често наличие на атипични ядра на клетките (B). Често се наблюдава и висока концентрация на тумор-инфилтриращи лимфоцити (TILs) (D).6

Изследване за KRAS G12C

 

Изследването за KRAS G12C мутацията е препоръчително, тъй като може да даде насоки както за потенциалното развитие на болестта, така и за най-подходящия метод за лечение. Европейското дружество по медицинска онкология (ESMO) препоръчва използването на секвениране от следващо поколение (NGS) за изследвана не няколко онкогенетични биомаркера наведнъж. Възможно е и вземането на течна биопсия, която да установи свободна туморна ДНК в кръвта (cfDNA), за доказване на мутации. При пациенти, при които не е открита cfDNA, е нужна тъканна биопсия за потвърждаване на резултатите.7

 

Лечение на KRAS G12C-позитивен НДРБД

 

Лечението на KRAS G12C-позитивен НДРБД включва използването на химиотерапевтични средства и имунни чекпойнт инхибитори (ICIs - Immune-checkpoint inhibitors). 

KRAS мутацията има различни имуномодулиращи ефекти, които промотират онкогенезата. Някои от тези промени включват индуцирането на апоптоза при CD3+ T-клетките и понижаването на регулацията на молекулите на главния комплекс за хистосъвместимост клас I, което води до понижено разпознаване на туморните антигени от имунната система. Терапията с ICIs инхибира тези ефекти, като възобновява антитуморно действие на имунната система.7,8 Терапията с ICIs може да се приложи самостоятелно или в комбинация с платина базирани химиотерапевтични  медикаменти.7,8

Терапевтичният подход, който таргетира KRAS молекулата, среща редица предизвикателства:9
 

  • Генът KRAS играе решаваща роля за клетъчното развитие, което подчертава голямата му значимост. 
  • Нужни са големи усилия за разработването на инхибитори, насочени към АТФ-свързващите протеини, поради изключително високия афинитет на свързване на KRAS към гуанозин трифосфат. 
  • Проучени са стратегии, фокусиращи се върху посттранслационната модификация на КRAS, локализацията, активирането на протеина и блокиране на молекулите в KRAS-активираните сигналните пътища. Клиничните проучвания на терапии, насочени към MAPK и PI3K сигналните пътища, са или неефективни, или с прекалено висока токсичност (към този момент). 
  • Мутациите в KRAS водят до липса на ефект на инхибиторите на рецепторните тирозин кинази (RTKs). Изследвани са възможности за таргетиране на фосфатазата SHP2, която играе роля за активирането на KRAS от RTKs, но засега такива терапии не показват обещаващи резултати.
     

Разработени са KRAS G12C-специфични инхибитори. При тях се наблюдават по-ниски нива на токсичност, в сравнение с останалите представители от същия клас. За момента специфичните инхибитори са в процес на изследване, като някои от тях са достигнали фаза III на клинични проучвания.7 Новите разработени молекули имат подобрена специфичност към KRAS G12C и са способни да блокират KRAS молекулата в неактивно състояние.10

 

 

 

 

Референции:

1. Huang, Lamei, et al. "Kras Mutation: From Undruggable to Druggable in Cancer." Signal Transduction and Targeted Therapy 6.1 (2021): 386.
2. Lim, Tony Kiat Hon, et al. "Kras G12c in Advanced Nsclc: Prevalence, Co-Mutations, and Testing." Lung Cancer 184 (2023).
3. Veluswamy, Rajwanth, et al. "Kras G12c–Mutant Non–Small Cell Lung Cancer: Biology, Developmental Therapeutics, and Molecular Testing." The Journal of Molecular Diagnostics 23.5 (2021): 507-20.
4. Wang, Ming-Ming, et al. "Clinical Outcomes of Kras-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer under Untargeted Therapeutic Regimes in the Real World: A Retrospective Observational Study." Translational Lung Cancer Research 12.10 (2023): 2030-39.
5. O'Sullivan, É, et al. "Treatment Strategies for Kras-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer." Cancers (Basel) 15.6 (2023). 
6. Pirlog, R., et al. "Morphological and Molecular Characterization of Kras G12c-Mutated Lung Adenocarcinomas." Cancers (Basel) 14.4 (2022). 
7. Hendriks, L. E., et al. "Oncogene-Addicted Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Esmo Clinical Practice Guideline for Diagnosis, Treatment and Follow-Up." Ann Oncol 34.4 (2023): 339-57.
8. Ricciuti, B., et al. "How to Manage Kras G12c-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer." Drugs Context 11 (2022).
9. Luo, Jia, et al. "Overcoming Kras-Mutant Lung Cancer." American Society of Clinical Oncology Educational Book.42 (2022): 700-10.
10.  Desai, Jayesh, et al. "Divarasib Plus Cetuximab in Kras G12c-Positive Colorectal Cancer: A Phase 1b Trial." Nature Medicine 30.1 (2024): 271-78.

 

M-BG-00001444
Материалът е одобрен до 05.2025 г.