Образуват се генни сливания на NTRK гените, които са резултат от хромозомни инверсии, делеции, дупликации или транслокации, асоциирани с развитието и прогресирането на рака на белия дроб. Тези сливания могат да активират туморното развитие чрез няколко механизма:^1,2

• Конститутивно активиране на киназната активност. NTRK гените кодират рецепторни тирозин кинази (RTKs), които играят роля в нормалния клетъчен растеж и диференциация. Когато NTRK гените се слеят с друг ген, киназният домен на получения химерен протеин се активира без нормалните регулаторни механизми. Това конститутивно активиране води до неконтролирана стимулация на сигнални пътища, които насърчават клетъчното оцеляване, пролиферация и други процеси, характерни за туморогенезата.
• Активиране на последващите сигнални пътища. Активираните NTRK слети протеини фосфорилират последващи сигнални молекули, което води до активиране на различни клетъчни пътища, стимулиращи клетъчния растеж и оцеляване. Тези пътища могат да включват MAPK (митоген-активирана протеин киназа) и PI3K-AKT (фосфатидилинозитол 3-киназа - протеин киназа B).
• Клетъчна пролиферация и оцеляване. Аномалното активиране на сигналните пътища чрез NTRK сливания допринася за повишена клетъчна пролиферация и намалена апоптоза. С течение на времето тези клетки могат да натрупат допълнителни генетични изменения, водещи до развитие и прогресия на туморен процес.

Сливания на NTRK гените са налични при различни видове рак, но за първи път при рака на белия дроб са установени сливания, включващи NTRK1 през 2013 година.³ Честотата на NTRK сливания при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД) варира между 0,1% до 3% сред пациенти без установени други мутации, като по-често се срещат сливания при гените NTRK1 и NTRK3.^1,2

NTRK сливанията се срещат по-често при хора на средна възраст и непушачи, което наподобява клиничния профил и на други генни мутации. Въпреки това те също се установяват при всички възрастови групи, включително и при пушачи. Това предполага, че NTRK сливанията нямат характерна клинична или хистопатологична картина.¹ Поради това, се препоръчва пациентите да бъдат изследвани за тези специфични генни сливания.⁴

Препоръчва се установяване на NTRK сливания при пациенти с НДРБД, тъй като това дава на лекуващия екип насока към специфично лечение. Установяването на NTRK сливания се извършва чрез имунохистохимия и секвениране от ново поколение (NGS), като се извършват последващи тестове за потвърждаване при положителен резултат.⁵

Установяването на NTRK сливания чрез имунохистохимия, последван от РНК-NGS, е показан като ефективен метод в рутинни условия.⁶

Сливания на NTRK могат да бъдат специфично повлияни, което ги прави клинично значими. Първа линия на лечение може да включва химиотерапия с платина базирани медикаменти и при прогресия се препоръчва използването на тирозин киназни инхибитори.⁵ Тези тирозин киназни инхибитори селективно инхибират TRKA, TRKB и TRKC, някои инхибират и рецептори, обвързани с други генетични пренареждания при НДРБД като тези на ROS1. Разработени са и мулти-киназни инхибитори, които на този етап не са намерили достатъчно приложение в клинични условия, така както по-селективните тирозин киназни инхибитори.⁷

Подобно на други медикаменти, имащи афинитет към специфични рецептори, може да се изгради резистентност към тирозин киназните инхибитори. Резистентността се появава или чрез мутации в NTRK гена, които променят аминокиселинната последователност на протеновия продукт, или чрез активирането на паралелни сигнални пътища, които заобикалят съответните рецепторни кинази.⁷

Референции:

1. Liu, F., et al. "Ntrk Fusion in Non-Small Cell Lung Cancer: Diagnosis, Therapy, and Trk Inhibitor Resistance." Front Oncol 12 (2022): 864666. 
2. Farago, Anna F., and Christopher G. Azzoli. "Beyond Alk and Ros1: Ret, Ntrk, Egfr and Braf Gene Rearrangements in Non-Small Cell Lung Cancer." Translational Lung Cancer Research 6.5 (2017): 550-59. 
3. Vaishnavi, A., et al. "Oncogenic and Drug-Sensitive Ntrk1 Rearrangements in Lung Cancer." Nat Med 19.11 (2013): 1469-72. 
4. Farago, Anna F., et al. "Clinicopathologic Features of Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring an Ntrk Gene Fusion." JCO Precision Oncology.2 (2018): 1-12.
5. Hendriks, L. E., et al. "Oncogene-Addicted Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Esmo Clinical Practice Guideline for Diagnosis, Treatment and Follow-Up." Ann Oncol 34.4 (2023): 339-57.
6. Overbeck, Tobias Raphael, et al. "Ntrk Gene Fusions in Non-Small-Cell Lung Cancer: Real-World Screening Data of 1068 Unselected Patients." Cancers 15.11 (2023): 2966. 
7. Ekman, S. "How Selecting Best Therapy for Metastatic Ntrk Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer?" Transl Lung Cancer Res 9.6 (2020): 2535-44.

M-BG-00001444
Материалът е одобрен до 05.2025 г.