Патофизиология
Кератинизиран епидермис
Кожа
Некератинизиран епидермис
Букална лигавица
Пациентите с ПВ имат автоантитела към десмоглеиновите протеини, причиняващи загуба на междуклетъчната адхезия в кожата и лигавиците, което води до образуване на мехури и ерозии.
Епителът на кожата и устната лигавица се състои от множество слоеве клетки. Основната разлика между кожата и устната лигавица е, че кожата има дебел слой мъртви кератиноцити, stratum corneum, който функционира като защитна бариера срещу патогените и предпазва от дехидратация.1
В епидермиса на нормалната здрава кожа и лигавиците клетките са свързани една с друга чрез десмозоми и към екстрацелуларната матрица чрез хемидесмозоми. Адхезията между клетките в десмозомите се улеснява от десмоглеиновите протеини, които образуват връзки между съседните епителни клетки. 2
ПВ е автоимунно заболяване и е причинено от развитието на имуноглобулинови G (lgG) антитела срещу екстрацелуларните домейни на десмоглеините, по-специално десмоглеин 1 (DSG1) и десмоглеин 3 (DSG3).3 B-клетките играят значителна патофизиологична роля при ПВ, тъй като те произвеждат анти-DSG3 и анти-DSG1 антителата като част от адаптивния имунен отговор.3 Тези автоантитела нарушават DSG-медиираното свързване между епителните клетки, което стимулира загубата на клетъчната адхезия между кератиноцитите, процес, известен като акантолиза. Именно в резултат на акантолизата се развиват тежки мехури по кожата и/или лигавиците, които лесно могат да се спукат. 4
Предполага се, че анти-DSG антителата водят до акантолиза посредством два механизма: (1) медиирана от автоантителата пространствена пречка за десмозомалната адхезия и/или нарушение на събирането на десмозомите и (2) пътища на интрацелуларно клетъчно сигнализиране, които засилват автоимунния отговор.3
Вие сте медицински специалист? Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
Нормална десмозома
Пространствена пречка
Интрацелуларно сигнализиране
Домените EC1 и EC2 на десмоглеините съдържат остатъци, важни за адхезивните взаимодействия, и именно те са най-често атакувани от автоантителата при ПВ.
Автоантителата при пациенти с ПВ пречат на съединяването на десмозомите по три основни начина:
- създават пречка между протеините на DSG3
- интернализират протеини на DSG3 вътре в клетката (ендоцитоза)
- “слепват” десмоглеиновите протеини, като по този начин не може да се формират нормални десмоглеини 3
В резултат на тези механизми в десмозомите се изчерпва DSG3, и съответно десмозомата не може да изпълвява нормално адхезионнната си функция. Намесата в събирането на десмозомите от автоантитела е подкрепена както от имунофлуоресцентни, така и от електронно микроскопски находки в кожата на пациенти с ПВ.3
При ПВ, ендоцитозата на DSG3, индуцирана от автоантителата, се регулира от пътя на p38 MAPK и нейния низходящ ефектор MAPK-активираната протеин киназа 2 (MK2), както и други посредници на сигналния път. Инхибирането на p38 или MK2 предотвратява акантолизата, индуцирана от анти-DSG3 и анти-DSG1, и спонтанното образуване на мехури при експериментални модели с мишки. Въпреки това нито едно сигнално събитие не е достатъчно за предизвикване на специфичната хистология на ПВ.3
DSG1 и DSG3 са експресирани различно в кожата и лигавиците. DSG3 се експресира в по-голяма степен от DSG1 в лигавиците. В кожата DSG1 се експресира в спинозния и грануларния слой и е в по-голямо количество от DSG3, което се ограничава до базалните слоеве.3 При пациенти с ПВ мехурите се образуват в слоевете, съответстващи на локализацията на DSG1 или DSG3 в кожата или лигавицата. ПВ се класифицира като предимно лигавичен, кожно-лигавичен или кожен.3 Кожната форма е по-рядка от другите форми, които засягат и лигавиците.3
- Предимно лигавична форма: Преобладаващо или единствено наличие на анти-DSG3 антитела, засягащи лигавиците, без или с ограничено засягане на кожата.
- Кожно-лигавична форма: Наличие на анти-DSG1 и анти-DSG3 антитела, водещи до ерозии на лигавицата и образуване на мехури по кожата.
- Кожна форма: Наличие и на анти-DSG1, и на анти-DSG3 антитела, но анти-DSG3 антителата са патогенно слаби при наличие на мощни анти-DSG1 антитела, което ограничава засягането до кожата.
Референции:
1. Waasdorp, Maaike et al. “The Bigger Picture: Why Oral Mucosa Heals Better Than Skin.” Biomolecules vol. 11,8 1165. 6 Aug. 2021, doi:10.3390/biom11081165
2. Green, KJ, et al. “Desmosomes: New Perspectives on a Classic”, Elsevier, 2007; 11:2499-2515
3. Kasperkiewicz M, et al. Nat Rev Dis Primers. 2017; 3:17026.
4. Curtis J. Ingold, Moien AB Khan. “Pemphigus Vulgaris.” StatPearls, Last Update: February 11, 2023, Accessed December 5, 2023