Ролята на ангиопоетините при съдовата нестабилност
Сигнализацията Ang-1–Tie2 спомага за съдовата стабилност, като поддържа хомеостазата, докато сигнализацията Ang-2–Tie2 предизвиква съдова нестабилност, характеризираща се със съдови ексудати, възпаление и неоваскуларизация.1
Механизми на заболяването
DME и nAMD са многофакторни заболявания, включващи многобройни сигнални пътища, които допринасят за съдовата нестабилност.2 Гледайте видеоклиповете, за да разберете как Ang-2 и VEGF работят заедно, за да стимулират съдовите заболявания на ретината и хороидеята.
Ролята на Ang-2 и VEGF при DME
Ролята на Ang-2 и VEGF при nAMD
Съдова нестабилност
В условия на клетъчен стрес (т.е. при заболявания като DME, nAMD и RVO) ангиогенният тласък води до увеличаване на нивата на Ang-2 и VEGF и по този начин ангиогенните и възпалителните сигнали се засилват.1
Ролята на Ang-2 и VEGF при nAMD
Съдов ексудат и неоваскуларизация1-5
Повишените нива на Ang-2 инхибират Tie-2, при което:
- кръвоносните съдове се сенсибилизират за ангиогенеза (откъсване и загуба на перицити с допълнителна дестабилизация на кръвоносния съд)
- съединенията на ендотелните клетки отслабват и това допринася за съдови ексудати
- ефектите на VEGF върху кръвоносните съдове се усилват
Повишените нива на VEGF:
- стимулират неоваскуларизацията
- предизвикват нови съдови ексудати
Възпаление
Възпаление1-5
Инхибирането на Tie-2 с помощта на Ang-2 регулира имунната сигнализация, което води до:
- адхезия на левкоцити към стените на кръвоносния съд и преминаване в околните тъкани
- отделяне на провъзпалителни и проангиогенни цитокини
- сенсибилизация на кръвоносните съдове към ефектите на цитокините и усилване на тези ефекти
Гледайте анимирания видеоматериал
Вижте как Ang-2 стимулира съдовата нестабилност при заболявания на ретината и хороидеята в този анимиран видеоматериал.
Изтегляне
Изтеглете подробна илюстрация, показваща как Ang-1 и Ang-2 стимулират съдовата стабилност и/или нестабилност.
Ефекти на сигнализацията Ang–Tie надолу по веригата
Ang-1 и Ang-2 се свързват с Tie-2 с различни ефекти върху сигналния път1
Сигнализация Ang-1–Tie2
Изберете пътя надолу по веригата, за да научите повече
Съдова стабилност
Здрава кръвоносна система1-2,6-7
В здравата кръвоносна система сигнализацията Ang-1–Tie2 активно поддържа съдовата хомеостаза и служи като важна молекулярна спирачка срещу съдовата нестабилност
Активираната Tie-2 подсилва ендотелните клетки и осигурява съдовата стабилност.
Инхибиране на възпалението
Възпаление1-2,6
Медиираното от Tie-2 активиране на ABIN2 защитава ендотелните клетки, като инактивира ключовия фактор на транскрипцията NF-κB, който регулира възпалителните отговори в ендотелните клетки.
Подсилване на ендотелните клетки
Подсилване на ендотелните клетки 1-2,6
Резултатът от фосфорилирането на Tie2 под въздействието на Ang-1 е активирането на AKT. Сигнализацията на AKT активира пътища за оцеляване, като например eNOS.
Инхибиране на неоваскуларизацията
Неоваскуларизация, нестабилност и фиброза1-2,6-7
Фосфорилирането на FOXO1 предотвратява транслокацията в ядрото, което намалява експресията на прицелните гени:
- Ang-2
- гени, участващи в:
– ремоделирането и нестабилността на съдовете
– апоптозата на ендотелните клетки
– фиброзата
.jpg?$HCPNext$)
Сигнализация Ang-2–Tie2
Изберете пътя надолу по веригата, за да научите повече
Взаимодействие на пътищата
Взаимодействие на пътищата1-2,6-7
Инхибирането на Tie2 чрез Ang-2 увеличава ефекта на VEGF и предизвиква други ефекти, независими от VEGF.
Ang-2 и VEGF имат синергично действие, допринасящо за съдовата нестабилност.
Съдова нестабилност
Съдова нестабилност1-2,6-7
При патологични условия свързването на Ang-2 с Tie-2 инхибира Tie-2 и дава възможност за активиране на пътя FOXO1. Резултатите са потискане на сигналите за оцеляване и стимулиране на съдовата нестабилност.
Ang-2 също така взаимодейства със сигналния път на VEGF и по този начин увеличава съдовите ексудати и неоваскуларизацията, което допълнително стимулира съдовата нестабилност.
Възпаление
Възпаление1-2,6
NF-κB стимулира експресията на провъзпалителни цитокини и адхезионни молекули (напр. ICAM1 i VCAM1) и сенсибилизира ендотела за стимулираната от TNF-α адхезия на левкоцитите и прехвърлянето им в околните тъкани.
Неоваскуларизация и ексудати
Неоваскуларизация, нестабилност и фиброза1-2,6-7
Инхибирането на Tie2 дефосфорилира и активира FOXO1, който се премества в ядрото и увеличава експресията на таргетните гени:
- Ang-2
- гени, участващи в:
– ремоделирането и нестабилността на съдовете
– апоптозата на ендотелните клетки
– фиброзата
Прехвърлянето на FOXO1 в ядрото и регулацията към повишаване на експресирането на Ang-2 води до положителна обратна връзка за производството на Ang-2 и инхибирането на Tie-2.
Зависещите от средата ефекти на сигнализацията с Ang-2
Ефектите на сигнализацията с Ang-2 върху ендотелните клетки зависят от средата и се регулират от няколко фактора – например експресирането на рецептори и модулатори и нивата на лигандите. 1,2,8-13
Ролята на VEGF
Ролята на VEGF при сигнализацията
Ang-2–Tie28
Ефектите на сигнализацията Ang-2–Tie2 се различават в зависимост от присъствието или отсъствието на VEGF, което води съответно до подсилване на ендотелните клетки или до ангиогенеза и съдова нестабилност.
Ниски нива на VEGF
Здравина на ендотелните клетки
VEGF е необходим за поддържането на целостта на ендотелните клетки. Когато VEGF е супресиран в експериментални условия, сигнализацията Ang-2–Tie2 допринася за смъртта на ендотелните клетки и регресията на съдовете.
Високи нива на VEGF
Съдова нестабилност
При патологични състояния, когато има регулация към повишаване на Ang-2 и VEGF, високите нива на VEGF модулират ефектите на Ang-2. Съответно Ang-2 и VEGF имат синергично действие, допринасящо за съдова нестабилност и ангиогенеза.
Сигнализация с интегрини
Сигнализиране на Ang-2 чрез интегрини в ендотелните клетки2,9-10
Съотношението между експресионните нива на Tie-2 и интегриновите рецепторите в ендотелните клетки влияе върху ефекта на сигнализацията с Ang-2 чрез фосфорилирането на FAK – адаптерен протеин за интегрините, свързан с бариерната функция.
Липсата на Tie-2
Васкуларизация
В отсъствие на Tie-2, Ang-2 се свързва директно с интегрините. Това стимулира миграцията на ендотелните клетки и васкуларизацията
Наличието на Tie-2
Съдова нестабилност
В присъствието на Tie-2, Ang-2 се свързва с Tie-2 и спомага за интернализацията на интегрините. Интернализираните интегрини се преработват във вътреклетъчните пространства с цел рециклиране или деградация. Това води до съдова нестабилност.
Ролята на Tie-1
Ролята на Tie-1 в сигнализацията
Ang-2–Tie-22,11,12
Tie-1 действа като модулатор на Tie-2 и неговата експресия влияе върху ролята на Ang-2 в Ang-2-Tie2 сигнализацията.
В условия на хомеостаза
Ang-2 действа като агонист за Tie-2
Нормални условия
При нормални условия Tie-1 и Tie-2 образуват комплекс и подпомагат функцията на Ang-2 като агонист за Tie-2. Така Tie-2 се активира и ефектите надолу по веригата са същите като при сигнализацията Ang-1–Tie2.
В условия на хомеостаза
Ang-2 действа като агонист за Tie-2
Възпалителни състояния
При възпалителни състояния Tie-1 не е активен поради разцепване на ектодомена, което предотвратява образуването на комплекса Tie1-Tie2. Инактивирането на Tie-1 спомага за функцията на Tie-2 като антагонист за Ang-2.
Ролята на VE-PTP
Ролята на VE-PTP в сигнализацията
Ang-2–Tie-22,13
VE-PTP действа като модулатор на Tie-2 и неговата експресия влияе върху ролята на Ang-2 в Ang-2-Tie2 сигнализацията.
При недостатъчност на VE-PTP
Ang-2 действа като агонист за Tie-2
Реактивност на Tie-2
VE-PTP задава прага на реактивността на Tie-2 за Ang-1 и Ang-2. При липса на VE-PTP (например в лимфните ендотелни клетки, където той не се експресира) Ang-2 действа като агонист на Tie-2 и по този начин предизвиква активиране на Tie-2.
В присъствие на VE-PTP
Ang-2 действа като антагонист за Tie-2
Афинитет на Tie-2
В присъствието на VE-PTP (например в съдови ендотелни клетки, където той е силно експресиран) Ang-2 има нисък афинитет към Tie-2 и действа като антагонист на Tie-2, като по този начин предизвиква неговото инхибиране.
ABIN2: A20-свързващ инхибитор за активиране на NF-κB 2; Ang: ангиопоетин; DME: диабетен макулен оток; eNOS: ендотелна синтаза за азотен оксид; FAK: киназа за фокална адхезия; FOXO1: фактор на транскрипция O1; ICAM1: молекула за вътреклетъчна адхезия 1; nAMD: неоваскуларна свързана с възрастта макулна дегенерация; NF-κB: ядрен фактор κB; RVO: венозна оклузия на ретината; Tie: тирозин-протеин киназен рецептор; TNF-α: тумор некротизиращ фактор алфа; VCAM1: молекула за адхезия на съдови клетки 1; VEGF: съдов ендотелен растежен фактор; VEGFR: рецептор за съдов ендотелен растежен фактор; VE-PTP: тирозинфосфатаза за съдов ендотелен протеин.
Референции:
1. Saharinen P, et al. Nat Rev Drug Discov. 2017.;16:635.–61.
2. Joussen AM, et al. Eye. 2021.;35:1305.–16.
3. Klaassen I, et al. Prog Retin Eye Res. 2013.;34:19.–48.
4. Bolinger MT, et al. Int J Mol Sci. 2016.;17:1498.
5. Fiedler U, Augustin HG. Trends Immunol. 2006.;27:552.–8.
6. Augustin HG, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009.;10:165.–77.
7. Akwii RG, et al. Cell. 2019.;8:E471
8. Lobov IB, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002.;99:11205.–10.
9. Felcht M, et al. J Clin Invest. 2012.;122:1991.–2005.
10. Thomas M, et al. J Biol Chem. 2010.;285:23842.–9.
11. Korhonen EA, et al. J Clin Invest. 2016.;126:3495.–510.
12. Kim M, et al. J Clin Invest. 2016.;126:3511.–25.
13. Souma T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018.;115:1298.–303.