Патогенеза и молекулярни промени
При около 10-15% от пациентите с меланом съществува наследствен риск, дължащ се на автозомно-доминантен тип унаследяване с променлива експресия. Тази генетична предразположеност често включва мутации в гени, отговорни за регулирането на клетъчния цикъл или експресията на теломераза. При по-голямата част от случаите на меланом обаче заболяването е спорадично, като основният рисков фактор от околната среда е ултравиолетовата (UV) радиация от слънчевата светлина. Ултравиолетовата радиация води до увреждане на ДНК в меланоцитите, което води до висок процент точкови мутации, идентифицирани чрез секвениране на генома. Тези мутации са показателни за вредното въздействие на ултравиолетовото лъчение върху ДНК. 1
Меланомите обикновено се развиват в участъци от кожата, които често са изложени на слънце, а хората с по-светла кожа (съответно с по-малко защитен пигмент) са изложени на по-голям риск. Някои генетични варианти в популациите със светла кожа, които намаляват производството на меланин, допълнително утежняват увреждането на меланоцитите от UV лъчите. 1
Ключовите мутации при меланома често засягат контрола на клетъчния цикъл, сигналните пътища за растеж и активността на теломеразата. Например генът CDKN2A, който е от решаващо значение за контрола на клетъчния цикъл, е мутирал в около 40 % от случаите на фамилен меланом. Този ген кодира туморни супресори като p15, p16 и ARF, като p16 играе важна роля в инхибирането на CDK4 и CDK6, като по този начин подпомага туморния супресор RB в спирането на прогресията на клетъчния цикъл в G1 фаза. ARF, от друга страна, повишава активността на туморния супресор p53, като инхибира MDM2 - протеин, който подпомага разграждането на p53. 1,3
Вие сте медицински специалист? Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
Мутациите, активиращи сигналните пътища на растежа, също са често срещани при меланомите. Те включват промени в BRAF, серин/треонин киназа надолу по веригата на RAS. Te се наблюдават при 40-50 % от меланомите, а мутации в самия RAS се срещат при още 15-20 % от туморите. Загубата на туморния супресорен ген PTEN често съпътства мутациите на BRAF, което води до повишена активност на пътя PI3K/AKT. Интересно е, че меланоми, които възникват в области на кожата, които не са изложени на слънце, рядко показват мутации на BRAF или RAS, но могат да имат мутации в рецепторната тирозинкиназа KIT, която е по-напред в сигналната верига на RAS и PI3K/AKT. При тези меланоми често се наблюдава и заглушаване на PTEN.1,3
Не на последно място, мутациите, които активират теломеразата, са често срещана характеристика при меланома. Мутации в промотора на гена TERT, който кодира каталитичната субединица на теломеразата, се откриват при около 70 % от спорадичните меланоми. Тези мутации увеличават експресията на TERT, като противодействат на клетъчната старост и допринасят за развитието на рака. Редки фамилни случаи на меланом също са свързани със зародишни мутации в промотора на TERT. 2
Референции:
1. Kumar, Vinay, et al. "The Skin." Robbins Pathologic Basis of Disease, 10th ed., Saunders/Elsevier, 2020, pp. 1139-1142 – accessed 29.11.2023
2. Waseh, Shayan, and Jason B. Lee. "Advances in Melanoma: Epidemiology, Diagnosis, and Prognosis." Frontiers in Medicine, vol. 10, 22 Nov. 2023, doi:10.3389/fmed.2023.1268479.
3. Shain, A Hunter et al. “Genomic and Transcriptomic Analysis Reveals Incremental Disruption of Key Signaling Pathways during Melanoma Evolution.” Cancer cell vol. 34,1 (2018): 45-55.e4. doi:10.1016/j.ccell.2018.06.005