IgG антитела срещу аквапорин-4 се наблюдават при 60% до 90% от пациентите с ЗСОНМ. Циркумвентрикуларните области, включително периакведукталното сиво вещество, са богати на AQP4 и са по-ангажирани със ЗСОНМ. Оптичният невромиелит е автоимунна демиелинизираща астроцитопатия, при която AQP4-IgG медиира периваскуларна лимфоцитна инфилтрация, водеща до загуба на аксони с предпочитание към гореспоменатите рискови зони. ¹

Фиг. 3. Механизми на заболяването при лица с AQP4-IgG. ⁴ Лезиите при свързаните с аквапорин 4 (AQP4) разстройства от невромиелитния оптичен спектър се характеризират с отлагане на IgG и комплемент заедно със загуба на астроцити и, често, вторична загуба на олигодендроцити и неврони. Отлаганията на комплемента включват C9neo, което показва активиране на крайният етап на комплемента, водещ до образуването на мембрано-атакуващ комплекс (MAC). ⁴ Различни видове инфилтриращи имунни клетки - а именно макрофаги/микроглия, неутрофили, еозинофили, В клетки и Т клетки - присъстват в лезиите. Тежкото възпаление може да доведе до некротични лезии. BBB, кръвно-мозъчна бариера; CNS, централна нервна система; MHC, основен комплекс за хистосъвместимост; TCR, Т клетъчен рецептор. ⁴

Интерлевкин-6 (IL-6) е разтворим, плейотропен цитокин, който играе ключова роля в много биологични процеси. Произвежда се от различни видове клетки, като Т- и В- клетки, моноцити, фибробласти, кератиноцити, ендотелни клетки и мезангиални клетки. ⁵

IL-6 участва в много физиологични процеси, включително във възпалението, антиген-специфични имунни отговори, защитни механизми на организма, хематопоеза и производство на остро-фазови белтъци. ⁵ Извън имунната система IL-6 може да стимулира ангиогенезата, диференциацията на остеокластите и пролиферацията на кератиноцитите и мезангиалните клетки. В рамките на имунната система IL-6 играе ключова роля в адаптивния имунен отговор чрез стимулиране на производството на антитела и развитието на ефекторни Т-клетки. Освен това, IL-6 има важна роля в регулирането на баланса между провъзпалителните Т17 хелперни клетки и регулаторните Т клетки (Treg). ⁵

IL-6 може да стимулира болестната активност при ЗСОНМ чрез удължаване на преживяемостта на плазмобластите, стимулиране на секрецията на AQP4-IgG, намаляване на целостта и функционалността на кръвно-мозъчната бариера ​​и засилване на провъзпалителната диференциация и активация на Т лимфоцитите. Нивата на IL-6 в серума и цереброспиналната течност са значително повишени при пациенти със ЗСОНМ и е доказано, че инхибирането на IL-6 подобрява контрола на заболяването. ⁵

Фиг. 4. Потенциални роли за сигнализиране на IL-6 в патофизиологията на ЗСОНМ. ⁵ IL-6 индуцира диференциация на възпалителни Th17 клетки от наивни Т клетки, които от своя страна стимулират AQP4-зависими активирани В клетки. IL-6 също насърчава диференциацията на В клетките в плазмобласти, предизвиквайки производството на патогенен AQP4-IgG. Тези събития са последвани от повишена пропускливост на кръвно-мозъчната бариера към антитела и провъзпалителна клетъчна инфилтрация в ЦНС, което води до свързване на AQP4-IgG към AQP4 каналите на астроцитите. В отговор на стимулация от провъзпалителни цитокини, астроцитите произвеждат IL-6, който насърчава демиелинизацията и допринася за увреждане на олигодендроцити и аксони. ⁵

Миелин-олигодендроцитен гликопротеин (MOG) е присъщ мембранен гликопротеин, който се експресира на повърхността на олигодендроцитите и на най-външната повърхност на миелиновите обвивки, но представлява само малка част от всички миелинови протеини. Въпреки че точната му функция не е напълно изяснена, се предполага, че има роля в клетъчната адхезия, стабилността на олигодендроцитите, взаимодействията миелин/имунна система и като свързващ партньор на растежния фактор на нервите (Nerve Growth Factor, NGF). ⁴

Доказано е, че MOG антителата влияят на клетъчната функция и жизнеспособност по няколко начина. Микроинжектирането на MOG-IgG от пациенти с оптичен невромиелит в мозъка на мишка причинява променена експресия на миелинов основен протеин и намалена експресия на контактин-свързан протеин 1 и анкирин 3 -  аксонални протеини, необходими за целостта на възлите на Ранвие и активирането на акционния потенциал. ⁴ Допълнителни предложени патогенетични механизми включват: 
 

• Блокиране на свързването на NGF към MOG, което води до компрометиран растеж и оцеляване на аксоните
• Опсонизация на MOG, която след това се разпознава от миелоидни антиген-представящи клетки, водещо до активиране на MOG-реактивни, енцефалитогенни Т-клетки (известно като автоантитяло-медиирана Т-клетъчна активация) ⁴

Фиг. 5. Предложен модел за механизмите, чрез които AQP4- и MOG-IgG антитела се насочват към два различни типа клетки в ЦНС, съответно астроцити (A) и олигодендроцити (Oligo). Възпалително събитие може да наруши целостта на кръвно-мозъчната бариера, което допълнително позволява навлизането на антитела и при двете състояния. Горният панел показва, че MOG-специфичните ефекторни Т-клетки могат да инициират възпаление на ЦНС, което се характеризира с натрупване на лимфоцити. Веднъж навлязъл в ЦНС, MOG-специфичният IgG може да се свърже с миелина и миелин-образуващите олигодендроцити, които експресират MOG. Това свързване насърчава демиелинизацията и увреждането на олигодендроцитите и миелина. ²

Предложени са различни механизми за възникване на невропатичната болка при оптичния невромиелит. Например, AQP4-IgG-медиирана загуба на възбуждащ аминокиселинен транспортер-2 (който се локализира в близост до AQP4) може да доведе до дисбаланс между възбуждане и инхибиране в ноцицептивните пътища, предизвикано от извънклетъчното натрупване на глутамат. MOG-IgG-медиирана загуба на MOG може да доведе до изчерпване и повишени локални концентрации на NGF, водещо до абнормно разрастване на немиелинизирани ноцицептивни влакна на гръбначния мозък, включително в постеролатералния тракт на гръбначния мозък. Нещо повече, възпалителните лезии могат да повлияят на пътищата, обработващи информацията за болка в мозъчния ствол, което често се включва при пациенти с AQP4- IgG и тези с MOG- IgG. ⁴

Референции:
1. Shumway CL, Patel BC, Tripathy K, et al. Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (NMOSD) [Updated 2024 Jan 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK572108/?fbclid=IwAR3Uh1XI7wde5s3DVs-fszIOCouahxa_EaWlUGo_FTEVmur_B7Zec0TCniY
2. Chang, V. T. W., & Chang, H. (2019). Recent Advances in the Understanding of the Pathophysiology of Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. Neuropathology and Applied Neurobiology. doi:10.1111/nan.12574 
3. Cacciaguerra L, Rocca MA, Filippi M. Understanding the Pathophysiology and Magnetic Resonance Imaging of Multiple Sclerosis and Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders. Korean J Radiol. 2023;24(12):1260-1283. doi:10.3348/kjr.2023.0360
4. Jarius, S., Paul, F., Weinshenker, B. G., Levy, M., Kim, H. J., & Wildemann, B. (2020). Neuromyelitis optica. Nature Reviews Disease Primers, 6(1). doi:10.1038/s41572-020-0214-9 
5. Fujihara, K., Bennett, J. L., de Seze, J., Haramura, M., Kleiter, I., Weinshenker, B. G., … Yamamura, T. (2020). Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology. Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation, 7(5), e841. doi:10.1212/nxi.0000000000000841