Хистопатология
Оптичният невромиелит е хронично невровъзпалително заболяване, което е насочено предимно към астроцитите и често води до тежко увреждане на аксоните. Пациентите с оптичен невромиелит притежават автоантитела срещу аквапорин-4 (AQP4-IgG), който индуцира комплемент-медиирана лиза на астроцити и последващо увреждане на аксона. 1
Увреждането на аксоните обикновено предхожда демиелинизацията при ЗСОНМ. 2 Лезиите на ЦНС при индивиди, положителни за AQP4-IgG, се характеризират с отлагания на IgG и IgM, които са най-видни около кръвоносните съдове, отлагания на комплемента и клетъчни инфилтрати, състоящи се от макрофаги/микроглия, неутрофили, еозинофилни гранулоцити, В- и Т-клетки. 3 Хистопатологичните изследвания показват изразена активирана микроглия в ЗСОНМ лезиите. 4
Отличителният диагностичен хистопатологичен признак включва значителна загуба на астроцити, със запазване или вторична загуба на олигодендроцити и неврони в зависимост от стадия на лезията и тежестта на процеса. 2,3 Много аксони показват бърза и морфологично различна трансформация като „перли на връв“. 1 В тежки случаи могат да се наблюдават обширни зони на некроза и кавитация и се откриват удебелени и хиалинизирани стени както при активни, така и при неактивни лезии. Предполага се, че относителната липса на възпаление извън ЦНС, въпреки високата експресия на AQP4 в някои тъкани и органи, като бъбреците, е частично причинена от по-голяма съвместна експресия на регулатори на комплементната активация в периферията (т.е. CD46, CD55 и CD59), отколкото в ЦНС. 3
Фиг. 6. Представителна морфология на аксонални „перли на връв“ (върхове на червени стрелки) в сребърна импрегнация на Bielschowsky на ранна лезия. NMO, neuromyelitis optica. 1
Вие сте медицински специалист? Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
Лезиите при пациенти с MOG-IgG се характеризират с демиелинизация с доминираща загуба на MOG (в сравнение с други миелинови протеини, като миелинов основен протеин и миелин-свързан гликопротеин (MAG)) и относително запазване на аксони и олигодендроцити. В допълнение, лезиите се характеризират с клетъчни инфилтрати, състоящи се от макрофаги/микроглия, Т-клетки (с преобладаване на CD4+ Т клетки), гранулоцити и относително малко В-клетки, IgG и отлагане на комплемента. 3
Интересно е, че кортикалната демиелинизация, която практически липсва при AQP4-IgG-позитивната ЗСОНМ, е сравнително честа при пациенти с MOG-IgG и е свързана с менингеално възпаление. За разлика от множествената склероза, лезиите при пациенти с MOG-IgG са със запазен или дори увеличен AQP4, а астроцитите по-скоро имат хипертрофичен, реактивен характер, отколкото дистрофичен. 3
Хистопатологичните лезии при пациенти със ЗСОНМ разкриват голям брой неутрофили, за разлика от МС, където макрофагите и Т-лимфоцитите са по-чести. Неутрофилите при ЗСОНМ също изглежда показват нарушена способност за миграция, адхезия и дегранулация в сравнение с МС.4 При мишки, инокулирани с човешки AQP4- IgG, степента на увреждане на ЦНС корелира с нивото на неутрофилна инфилтрация.5 Неутрофилите имат няколко важни функции в патофизиологията на ЗСОНМ. Чрез своите възпалителни медиатори неутрофилите причиняват повишена съдова пропускливост и увреждане на кръвно-мозъчната бариера, което може да позволи на възпалителните клетки и AQP4-IgG да навлязат в ЦНС. 6 Неутрофилите също експресират важни компоненти на алтернативния път на комплемента, включително пропердин, фактор B и C3 и следователно могат да активират системата на комплемента. 4
Еозинофилната инфилтрация при лезии на оптичния невромиелит е много по-изразена, отколкото при МС лезии, особено в гръбначния мозък. 7 Дегранулацията на еозинофилите и освобождаването на няколко токсични протеини, включително еозинофилен катионен протеин и еозинофилна пероксидаза води до директно увреждане на астроцитите. 8
В допълнение към намаляването на AQP4, загубата на астроцити, увреждането на невроните и демиелинизацията, активирането на микроглията и инфилтрацията на макрофагите също са видни при ЗСОНМ.8 Взаимодействието астроцит-микроглия възниква, когато AQP4-IgG се свърже с AQP4 на астроцитните крака, активирайки астроцита да освободи C3 или C3a. C3a се свързва с C3a рецептора на микроглията, като по този начин повишава производството на C1q, стимулирайки каскадата на комплемента с последващо увреждане на астроцитите.9 Микроглията също секретира IL-6 и експресира IL-6 рецептори. 4
Системата на комплемента е група от протеини, които формират съществена част от вродената имунна система. 10 Неговото участие е ключова отличителна патологична характеристика от други невровъзпалителни състояния като МС. 4,10 Има три основни събития, които се случват, когато системата на комплемента се стимулира: 11
- активиране
- амплификация
- ефект
Във фазата на активиране се инициират трите общи пътя на системата на комплемента: класически, алтернативен и лектинов. Когато AQP4-IgG се свърже с епитопите на AQP4 върху краката на астроцитите, се задейства класическият път на комплемента. Това инициира фазата на амплификация, при която C3 конвертазата разцепва C3 до C3a и C3b и след каскада от реакции се образува мембранен атакуващ комплекс (MAC).10,11 MAC образува пори в плазмената мембрана, което води до осмолиза.4,11 Активирането на системата на комплемента също води до производството на провъзпалителни анафилатоксини, C5a и C3a. Анафилатоксините активират имунни ефекторни клетки, които експресират определени рецептори - C3aR и C5aR. Тези рецептори се срещат в неутрофили, макрофаги, микроглия и еозинофили, както и в активирани В и Т клетки. Активирането на тези клетки разпространява възпалителния отговор при оптичния невромиелит.4,10
Референции:
1. Marina Herwerth, Selin Kenet, Martina Schifferer, Anne Winkler, Melanie Weber, Nicolas Snaidero, Mengzhe Wang, Melanie Lohrberg, Jeffrey L. Bennett, Christine Stadelmann, Bernhard Hemmer, Thomas Misgeld, A new form of axonal pathology in a spinal model of neuromyelitis optica, Brain, Volume 145, Issue 5, May 2022, Pages 1726–1742, https://doi.org/10.1093/brain/awac079
2. Shumway CL, Patel BC, Tripathy K, et al. Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (NMOSD) [Updated 2024 Jan 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK572108/?fbclid=IwAR3Uh1XI7wde5s3DVs-fszIOCouahxa_EaWlUGo_FTEVmur_B7Zec0TCniY
3. Jarius, S., Paul, F., Weinshenker, B. G., Levy, M., Kim, H. J., & Wildemann, B. (2020). Neuromyelitis optica. Nature Reviews Disease Primers, 6(1). doi:10.1038/s41572-020-0214-9
4. Pakeeran Siriratnam, Saif Huda, Helmut Butzkueven, Anneke van der Walt, Vilija Jokubaitis, Mastura Monif, A comprehensive review of the advances in neuromyelitis optica spectrum disorder, Autoimmunity Reviews, Volume 22, Issue 12, 2023, 103465, ISSN 1568-9972, https://doi.org/10.1016/j.autrev.2023.103465. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568997223001994 )
5. Liu, Z., Chen, J., Wang, Z., Wang, Y., Zheng, D., Wang, H., & Peng, Y. (2020). The CSF Levels of Neutrophil‐Related Chemokines in Patients with Neuromyelitis Optica. Annals of Clinical and Translational Neurology, 7(7), 1245–1251. doi:10.1002/acn3.51094
6. Santos-Lima B, Pietronigro EC, Terrabuio E, Zenaro E, Constantin G. The role of neutrophils in the dysfunction of central nervous system barriers. Front Aging Neurosci 2022;14:965169.
7. Du L, Chang H, Xu W, Zhang X, Yin L. Elevated chemokines and cytokines for eosinophils in neuromyelitis optica spectrum disorders. Mult Scler Relat Disord. 2021;52:102940. doi:10.1016/j.msard.2021.102940
8. Carnero Contentti E, Correale J. Neuromyelitis optica spectrum disorders: from pathophysiology to therapeutic strategies. J Neuroinflammation. 2021;18(1):208. Published 2021 Sep 16. doi:10.1186/s12974-021-02249-1
9. Chen T, Lennon VA, Liu YU, et al. Astrocyte-microglia interaction drives evolving neuromyelitis optica lesion. The Journal of Clinical Investigation. 2020 Aug;130(8):4025-4038. DOI: 10.1172/jci134816. PMID: 32568214; PMCID: PMC7410082.
10. Asavapanumas N, Tradtrantip L, Verkman AS. Targeting the complement system in neuromyelitis optica spectrum disorder. Expert Opin Biol Ther. 2021;21(8):1073-1086. doi:10.1080/14712598.2021.1884223
11. Chamberlain JL, Huda S, Whittam DH, Matiello M, Morgan BP, Jacob A. Role of complement and potential of complement inhibitors in myasthenia gravis and neuromyelitis optica spectrum disorders: a brief review [published correction appears in J Neurol. 2019 Oct 17;:] [published correction appears in J Neurol. 2022 Jan;269(1):539]. J Neurol. 2021;268(5):1643-1664. doi:10.1007/s00415-019-09498-4