Тъй като първичен метастатичен рак на гърдата, при който разсейките не проявяват симптоми, е рядкост, ESMO не препоръчва рутинни лабораторни или образни изследвания за наличие на метастази. ⁸

При съмнения за метастатична болест (рецидив на болестта, T4 тумори, агресивен характер на заболяването, клинично позитивни аксиларни лимфни възли) се следват горните стъпки като са необходими и образни изследвания за установяване на наличие на разсейки в костите, белите и черния дробове и далечните лимфни възли. Не се препоръчват образни изследвания на мозъка при липса на симптоми за метастази в мозъка включително при тройнонегативен и HER2+ метастатичен рак на гърдата. ¹⁰

При наличие на метастази, следва да се определят биомаркерите – ER, PR и HER2 и на разсейка ¹⁰, защото нерядко първичните тумори и метастазите са молекулярно различни.
 

Инфламаторният карцином е рядка, но много агресивна форма на рак на гърдата (1%-5%), която се диагностицира трудно. ¹¹ Около 9% от смъртните случаи при рак на гърдата се дължат на тази разновидност на болестта. Навременното и бързо диагностициране на инфламаторния рак на гърдата е от критично значение, защото заболяването се развива много бързо и всякакво забавяне на началото на лечението влошава прогнозата. Минималните критерии за диагностициране на инфламаторен карцином на гърда според консенсусните препоръки на специално създаден международен експертен панел са: ¹¹

• Бързо развиващ се еритем на гърда и/или оток тип портокалова кожа и/или затопляне на гърдата с или без палпираща маса. Времето от появата на тези симптоми не бива да превишава 6 месеца. Еритемът трябва да заема най-малко една трета от повърхността на гърдата. Възможно е пациентът да е бил диагностициран наскоро с мастит като най-малко едноседмичното лечение с антибиотик да е било неуспешно.
• Патологично потвърждение на инвазивен карцином от проба взета с дебелоиглена биопсия.
• Силно се препоръчва взимане на поне две пънч биопсии, за да се потвърди наличието на кожни лимфоваскуларни туморни емболи, на които именно се дължи зачервяването на кожата при инфламаторен карцином

Препоръките на панела още включват:
 

• Провеждане при всички жени с подозрение за инфламаторен карцином на мамографско и ултразвуково изследвания на гърдата и регионалните лимфни възли, които да установят мястото за взимане на биопсия, ако се наблюдава наличие на някакво образувание.
• Определяне на молекулярния вид на заболяването: ER, PR, HER2 статус. Около половината случаи на инфламаторен карцином са HER2-позитивни. ¹¹
• Всички жени с установен инфламаторен карцином трябва да бъдат изследвани за разсейки чрез костна сцинтиграфия и компютърна томография. Използване на позитронноемисионна томография (с/без компютър-томография) не се препоръчва.
   

Приблизително 80% от РМЖ туморите са хормонално (ER/PR) и/или HER2 позитивни. Тяхната прогноза зависи от прилагането на таргетна терапия за свръхекспресираните рецептори. ^4-6,12 Ето защо достоверното определянето на статуса на тези три биомаркера е от критично значение за лечението на 8 от 10 жени.

Според препоръките на ESMO всеки първичен или повторно появил се тумор трябва да се изследва за свръхекспресия на хормонални ER, PR и HER2 рецептори. ^{8, 10} При метатстатичен рак следва да се вземе и проба от разсейка, ако това е възможно. ^{10, 13} Препоръчва се определяне и на Ki-67, за да се определи склонността на тумора към агресивно размножаване и нарастване. ⁸

Според настоящите препоръки на Американската асоциация на клиничните онколози и Колежът на американски патолози (American Society of Clinical Oncology, College of American Pathologists; АSCO/CAP) определянето на ER, PR и HER2 статуса е най-добре да се извърши чрез имуннохистохимичен анализ (IHC) като при HER2 се ползва и in-situ хибридизация (ISH), когато IHC тестовете дават неопределeн резултат. ^{12, 13}

Преданалитичната фаза се отразява съществено на резултатите от IHC тестовете. Според препоръките на ASCO/CAP времето на студена исхемия не бива да превишава 1 час като туморните проби следва да се взимат с дебелоиглена режеща биопсия или при хирургическото отстраняване на тумора.

Фиксацията на пробите трябва да се извърши в 10% буфериран формалин с pH 7.2 – 7.4. Времето на фиксация трябва да бъде между 6 и 72 часа в зависимост от обема на материала, а обемното съотношението разтвор/проба поне 10:1. ^12-14 Големи по обем проби допълнително трябва да се нарежат до парчета с дебелина 5-10 мм, за да се осигури равномерното навлизане на фиксатора в тях. ^{12, 14}

ЕR/PR определяне. Извършва се чрез имунихистохимичен (IHC) тест като за позитивен резултат се изисква ≥ 1% от наблюдаваните клетки да са ER и/или PR позитивни. ¹²

HER2 определяне. Извършва се чрез IHC и/или чрез in-situ хибридизация (ISH). Вторият метод се препоръчва като рефлексно изследване при неопределен IHC резултат. За HER2 позитивни се считат тумори с IHC стойност 3+ и/или амплифициран HER2-ген (определен с ISH). IHC 0 и 1+ e негативен резултат, а IHC 2+ граничен и изисква повторно IHC изследване (на друга проба, ако има такава) и/или рефлексно изследване с ISH ^{13, 14}

Прочетете подробна информация за определянето на HER2 статуса при рак на гърдата.

Ki-67 определяне. Ki-67 е протеин, който се отделя във всички фази на клетъчния цикъл освен G_0.. Това го прави удачен биомаркер за склонността на тумора към пролиферация и затова мощен прогностичен фактор при рак на гърдата. ¹⁵

Ki-67 се определя имунохистохимично. Съвременните препоръки са да се ползва тест, базиран на моноклоналното антитяло MIB1. Няма категорични препоръки при какви IHC стойности Ki-67 следва да се докладва като позитивен (висок) или негативен (нисък). Като цяло Ki-67 е висок, ако между 10% и 20% от клетките са IHC позитивни. ¹⁵ Според консенсуса от St. Gallen International Breast Cancer Conference 2011 за определяне на молекулярния подвид на РМЖ Ki-67 се счита за висок при стойност > 14%. ¹⁶

Референции:
1. Заболяемост от рак в България, 2014-2015. Български национален раков регистър 2017. (full text: http://www.sbaloncology.bg/bg/bulgarian-cancer-registry.html
2. Cocciolone V, Cannita K, Calandrella ML. Prognostic significance of clinicopathological factors in early breast cancer: 20 years of follow-up in a single-center analysis. Oncotarget 2017;8 (42):72031-72043. doi: 10.18632/oncotarget.18526 (full text: https://doi.org/10.18632/oncotarget.18526)
3. Narod SA, Iqbal J and Miller AB. Why have breast cancer mortality rates declined? J Cancer Policy 2015;5:8–17. doi: 10.1016/j.jcpo.2015.03.002. (full text: http://www.journalcancerpolicy.net/article/S2213-5383(15)00006-5/abstract)
4. Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD et al. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet 2017;389(10075):1195. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32616-2. (pubmed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28215665)
5. Slamon DJ, Eiermann W, Robert NJ, et al: Ten-year follow-up of BCIRG-006 comparing doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel with doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab with docetaxel, carboplatin and trastuzumab in HER2-positive early breast cancer patients. 2015 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S5-04. (full presentation: https://www.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/SABCS2015/S5-04.pdf) Вж. още: Slamon et al. Adjuvant Trastuzumab in HER2-Positive Breast Cancer Engl J Med 2011;365:1273-1283 (full text: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0910383)
6. Perez EA, Romond EH, Suman VJ et al. Trastuzumab Plus Adjuvant Chemotherapy for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer: Planned Joint Analysis of Overall survival From NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol 2014;32:3744-3752. (full text: http://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/jco.2014.55.5730)
7. Schroeder, Zhang BY, Stal O et al. Risk stratification with Breast Cancer Index for late distant recurrence in patients with clinically low-risk (T1N0) estrogen receptor-positive breast cancer npj Breast Cancer 2017;3: Article number: 28. doi:10.1038/s41523-017-0037-3 (full text: http://www.nature.com/articles/s41523-017-0037-3) 
8. Senkus E, Kyriakides S, Ohno S et al. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2015;26(Suppl. 5):v8-v30. doi:10.1093/annonc/mdv298 (full text: https://academic.oup.com/annonc/article/26/suppl_5/v8/344805/Primary-breast-cancer-ESMO-Clinical-Practice)
9. Кирова Г и Иванов В. Компютър-томография и магнитнорезонансна томография [при рак на гърдата]. Национално ръководство: Поведение при карцином на гърда, МОРЕ 2013:27-30. (full text: http://www.more-conference.com/documents)
10. Cardoso F, Costa A, Senkus E et al. 3rd ESO–ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 3). Ann Oncol 2017;28 (1):16-33. doi: 10.1093/annonc/mdw544 (full text: https://academic.oup.com/annonc/article/28/1/16/2660178/3rd-ESO-ESMO-International-Consensus-Guidelines)
11. Dawood S, Merajver SD, Viens P et al. International expert panel on inflammatory breast cancer: consensus statement for standardized diagnosis and treatment. Annal Oncol 2011;22:515-523. doi:10.1093/annonc/mdq345 (full text: https://academic.oup.com/annonc/article-lookup/doi/10.1093/annonc/mdq345)
12. Hammond MEH, Hayes DF, Dowsett M. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendations for Immunohistochemical Testing of Estrogen and Progesterone Receptors in Breast Cancer. J Clin Oncol 2010;28(16):2784-2795. doi: 10.1200/JCO.2009.25.6529. (full text: http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2009.25.6529)
13. Wolff AC, Elizabeth M, Hammond H et al. Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2013;31(31);3997-4013. doi: 10.1200/JCO.2013.50.9984 (full text: http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2013.50.9984)
14. Rakha EA, Pinder SE, Bartlett JMS, et al. Updated UK Recommendations for HER2 assessment in breast cancer. J Clin Pathol 2015;68:93–99. doi:10.1136/jclinpath-2014-202571 (full text: http://jcp.bmj.com/content/68/2/93)
15. Dowsett M, Nielsen TO, A’Hern R, et al. Assessment of Ki67 in Breast Cancer: Recommendations from the International Ki67 in Breast Cancer Working Group. JNCI Journal of the National Cancer Institute 2011;103(22):1656-1664. doi:10.1093/jnci/djr393. (full text: https://academic.oup.com/jnci/article/103/22/1656/890097 )
16. Goldhirsch  А, Wood WC, Coates AS et al. Strategies for subtypes—dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011, Annal Oncol 2011; 22(8):1736–1747, doi: 10.1093/annonc/mdr304. (full text: https://academic.oup.com/annonc/article-lookup/doi/10.1093/annonc/mdr304)