Загубата на SMN1 гена е от съществено значение за патогенезата на СМА, докато тежестта на заболяването е свързана основно с броя копия на SMN2 гена.1 SMN протеинът е дълговерижен полипептид, който се натрупва в цитоплазмата и ядрото на невроните. Съществуват няколко хипотези как липсата на SMN протеина уврежда самите моторни неврони.
Основната хипотеза е, че SMN протеинът участва в разнообразни физиологични процеси, един от които е синтезата на малки ядрени рибонуклеопротеини (snRNP).1 Те, от своя страна, изграждат спайсмозомата, която е отговорна за сплайсинга на иРНК, като така се засягат транскрипцията и транслацията в процеса на презаписване на генетична информация. В резултат на това се стига до производството на анормални протеини, които нарушават основни процеси в невроните. Дефицитът на SMN протеин се отрязва на аксоналния транспорт, като се натрупват токсични продукти, водещи до дегенеративни промени в невроните.2
Другата хипотеза е, че SMN протеинът поддържа цитоскелета и невромускулните синапси. В резултат на това импулсите не достигат до мускулните клетки, което води и до тяхната атрофия.
В заключение, мутацията в SMN1 гена довежда до драстично понижение в нивата на функционалния SMN протеин с последващи дефекти в редица клетъчни пътища.2
Фигура 1. Механизми на регулация на експресията на SMN2 гена при СМА.
СМА се причинява от ниски нива на SMN протеин, транслиран от пълноверижни транскрипти (5-10%) генерирани от SMN2 гена. Увеличението в транскрипцията на SMN2 гена генерира по-високи нива на пълноверижен SMN протеин. Представени са сигналните пътища, които могат да регулират експресията на SMN2 гена при СМА. Сигналната каскада MEK/ERK/ELK-1 е активирана при СМА и негативно регулирана SMN2 експресия. 3
Референции:
1. D'Amico A, Mercuri E, Tiziano FD, Bertini E. “Spinal muscular atrophy”. Orphanet J Rare Dis. 2011 Nov 2;6:71. doi: 10.1186/1750-1172-6-71. PMID: 22047105.
2. Alessio Giavazzi, Veronica Setola, Alessandro Simonati, Giorgio Battaglia, Neuronal-Specific Roles of the Survival Motor Neuron Protein: Evidence From Survival Motor Neuron Expression Patterns in the Developing Human Central Nervous System, Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, Volume 65, Issue 3, March 2006, Pages 267–277.
3. Ahmad S, Bhatia K, Kannan A, Gangwani L. “Molecular Mechanisms of Neurodegeneration in Spinal Muscular Atrophy”. Journal of Experimental Neuroscience. 2016;10. doi:10.4137/JEN.S33122.
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
