Точната етиология на ХЛЛ  е неизвестна. Освен генетичните фактори през последните години се описват и определени фактори от околната среда като рискови. Някои от известните рискови фактори на околната среда за ХЛЛ включват: професионално излагане на определени химикали, излагане на радиация и употребата на тютюн.¹ Живот във ферма или излагане на хербициди и пестициди, намалено излагане на слънце, анамнеза за атопични здравословни състояния, излагане на вируса на хепатит С и чести инфекции могат да бъдат свързани с повишен риск за развитие на ХЛЛ.³ Предполага се, но без наличие на убедителни доказателства, съществуването на връзка между ХЛЛ и някои вируси, вкл. човешките T-клетъчни лимфотропни вируси I и II и вируса на Епщайн-Бар.⁴

Напредналата възраст и мъжкия пол са също рискови фактори за развитие на ХЛЛ.² Хроничната лимфоцитна левкемия има едно от най-силните наследствени предразположения към злокачествени хематологични заболявания. Около 10% от индивидите, които развиват хронична лимфоцитна левкемия, имат фамилна анамнеза за заболяването.³

Патогенезата на ХЛЛ/ДЛЛ е двуетапен процес, който води до клонална репликация на злокачествени В-лимфоцити. Първата стъпка е развитието на моноклонална B-клетъчна лимфоцитоза (MBL), вследствие на множество фактори като антигенна стимулация, генетични мутации и цитогенетични аномалии. Втората стъпка е прогресията на MBL до ХЛЛ/ДЛЛ чрез по-нататъшно увреждане на B-клетъчния клон вследствие на допълнителни генетични увреди или промени в микросредата на костния мозък. Експресията на B-клетъчен антигенен рецептор (BCR) индуцира антиген-независима клетъчно-автономна сигнализация, което е важна стъпка в патогенезата на ХЛЛ.¹

Изчерпателни геномни анализи на хронична лимфоцитна левкемия показват последователна генетична еволюция, при която левкемичната трансформация при повечето пациенти е инициирана от загуба или придобиване на хромозомен материал. Допълнителни мутации или хромозомни изменения, придобити по време на хода на заболяването, правят тази левкемия по-агресивна и устойчива на лечение. Първоначалните хромозомни аберации включват делеция на хромозома 13q (del[13q]) в около 55% от случаите и придобиване на хромозома 12 (тризомия 12) в 10-20% от случаите. Делеция на хромозома 11q (del[11q]) се наблюдава в около 10% от случаите и делеция на хромозома 17p (del[17p]) в около 5-8% от случаите, но тези аберации обикновено се придобиват в късните стадии на заболяването. Del(13q) причинява загуба на miPHK (miR-15a и miR-16-1), което инициира левкемогенеза. Del(11q) причинява загуба на ATM гена, който кодира ATM киназа за отговор на увреждане на ДНК. Del(17p) обикновено изтрива туморния супресорен ген ТР53. Повече от 80% от случаите с del(17p) също носят мутации в оставащия алел TP53, което води до функционална повреда в пътя на TP53.Следователно мутациите на TP53 и del(17p) се категоризират колективно като генетични аберации на TP53. Допълнително идентифицирани, повтарящи се соматични генни мутации са NOTCH1, XPO1, KLHL6, MYD88 и SF3B1. 

Оцеляването на клетките на хронична лимфоцитна левкемия също зависи от пермисивната микросреда на клетъчните компоненти. Макрофагите, Т-клетките или стромалните фоликуларни дендритни клетки стимулират критични механизми за оцеляване и пролиферация в левкемичните клетки, като секретират хемокини, цитокини и ангиогенни фактори или чрез експресия на различни повърхностни рецептори или адхезионни молекули.³