Неходжкиновите лимфоми (НХЛ) могат да бъдат свързани с различни причини, включително инфекции, фактори на околната среда, състояния на имунна недостатъчност и хронично възпаление.

Редица бактерии и вируси се свързват с различни видове НХЛ.

• Вирусът на Epstein-Barr, ДНК вирус, се описва в патогенезата на някои видове НХЛ, включително ендемичен вариант на лимфома на Burkitt.
• Човешкият Т-клетъчен левкемичен вирус тип 1 (HTLV-1) причинява Т-клетъчен лимфом при възрастни. Той индуцира хронична антигенна стимулация и дисрегулация на цитокините, което води до неконтролирана В- или Т-клетъчна стимулация и пролиферация.
• Вирусът на хепатит С (HCV) води до клонални В-клетъчни експанзии. Лимфомът на маргиналната зона на далака и дифузният В-едроклетъчен лимфом са някои подтипове на НХЛ, дължащи се на вируса на хепатит С.
• Човешкият херпесвирус 8 е свързан с първичен ефузионен лимфом (PEL) и е рядък В-клетъчен неходжкинов лимфом, свързан със сарком на Капоши.
• Инфекцията с Helicobacter pylori е свързана с повишен риск от лимфоми на лимфоидната тъкан на стомашната лигавица (MALT), първичен стомашно-чревен лимфом.

Лекарства като фенитоин, дигоксин и антагонист на TNF също се свързват с Неходжкиновите лимфоми. Освен това, органични химикали, пестициди, феноксихербициди, консерванти за дърво, прах, боя за коса, разтворители,  химиотерапевтици и излагане на радиация също се свързват с развитието на НХЛ.

Състоянията на вродена имунна недостатъчност, свързани с повишен риск от НХЛ, са синдром на Wiskott-Aldrich и тежка комбинирана имунодефицитна болест (SCID), а  състоянията на индуцирана имунна недостатъчност са свързани с лечение с имуносупресори. Пациентите със СПИН (синдром на придобита имунна недостатъчност) могат да имат първичен лимфом на ЦНС.

Автоимунни заболявания като синдром на Sjögren, ревматоиден артрит и тиреоидит на Хашимото са свързани с повишен риск от НХЛ. Тиреоидитът на Хашимото се свързва с първични тироидни лимфоми. Цьолиакията също е свързана с повишен риск от развитие на Неходжкинов лимфом. 

Неходжкиновите лимфоми възникват от В-клетки, Т-клетки или NK-клетки вследствие на хромозомни транслокации или мутации/делеции. Протоонкогените се активират от хромозомни транслокации, а туморсупресорните гени се инактивират от хромозомни делеции или мутации. Транслокацията t(14;18) е най-честа при фоликуларен лимфом. Транслокацията t(11;14) е свързана с мантелноклетъчен лимфом и води до свръхекспресия на циклин D1, регулатор на клетъчния цикъл. Мутации в BCL-2 и BCL-6 се свързват с дифузен В-едроклетъчен лимфом.¹

Лимфомните клетки при ФЛ експресират CD19, CD20, CD22, BCL2 и маркери на зародишния център, включително CD10, BCL6, LMO2 и HGAL. Може да се наблюдава липса на експресия на CD10 и/или BCL2. Повечето случаи на ФЛ показват транслокация между онкогена BCL2, разположен на хромозома 18, и генния локус на имуноглобулин (IG). Най-често наблюдаваната транслокация е t(14;18)(q32;q21), която води до смяна на BCL2 гена и IGH промоторната последователност на хромозома 14. Това води до висока експресия на антиапоптотичния протеин BCL2. Транслокации като t(2;18)(q11;q21) и t(18;22)(q21;q21), включващи съответно капа или ламбда гени на леката верига, са по-рядко срещани. Много пациенти имат допълнителни мутации като счупвания в хромозоми 1, 2, 4, 5, 13 и 17 или тризомии, засягащи хромозоми X, 7, 12 и 18.

Дифузният В-едроклетъчен лимфом може да възникне de novo или чрез трансформация от предшестващ нискостепенен В-клетъчен лимфом. BCL6 мутации присъстват в до 40% от случаите на DLBCL, като мутациите в 5' некодираща област са най-чести. Често се наблюдават и мутации, заместващи BCL6 промотора с конститутивно активни промотори от други гени. Тези генетични промени възпрепятстват отрицателната авторегулация от протеина BCL6, който е предимно транскрипционен репресор. Мутации на TP53 и 9p21/CDKN2A често се откриват в случаи на хистологична трансформация. Пренареждане на BCL2 се наблюдава при около 20-30% от случаите на DLBCL и може да се наблюдава както при de novo DLBCL, така и при трансформация от фоликуларен лимфом.

Пренареждане на гените за тежката и леката верига на имуноглобулина и соматични мутации на вариабилните области се наблюдават при повечето пациенти. DLBCL може да бъде разделен на две големи подгрупи на база генна експресия - едната с висока експресия на гени, които обикновено се наблюдават в В-клетките на зародишния център (GCB-тип) и друга група с модел на генна експресия, обикновено наблюдаван в активирани периферни B-клетки (тип ABC). Малка подгрупа от случаи не може да бъде класифицирана и не попада в нито една категория. Честите генетични промени, наблюдавани при типа GCB, са BCL2 транслокация, REL амплификация, мутации на EZH2 и придобиване на 12q12, а при тип ABC, са тризомия 3, придобиване на 3q и 18q21-q22, загуба на 6q21-q22 и мутации на гени, регулиращи пътя на NF-κB (TRAF3, TRAF5, MAP3K7, TNFAIP3 и MYD88). Генетичните промени, за които се съобщава с повишена честота в некласифицираните случаи, включват BCL6 сливания, NOTCH2 и SPEN мутации. Пациентите с DLBCL тип GCB имат по-добра 5-годишна обща преживяемост (OS) в сравнение с тип ABC.

Проучвания, използващи прецизни техники за секвениране на РНК, показват, че до 30% от DLBCL и 90% от случаите на FL имат соматични мутации в гени, участващи в модификацията на хистоните. Те включват гени като MEF2B и CREBBP, които допринасят за ацетилирането на хистони и KTM2D (преди това MLL2), който кодира хистон метилтрансферазата.²

Клиничната изява на НХЛ е в зависимост от мястото на ангажиране, типа лимфом и наличието на В симптоми (загуба на тегло >10%, нощни изпотявания, телесна температура >38°C).³ 

Пациентите обикновено имат лимфаденопатия или спленомегалия. Единичен  или няколко лимфни възела могат да бъдат увеличени. Нарастването се развива в продължение на месеци или години в случаите на нискостепенен лимфом, но е много по-бърз при високостепенен лимфом. При до една трета от пациентите Неходжкиновият лимфом може да бъде екстранодален и почти всеки орган или тъкан може да бъде засегнат. Неходжкиновият лимфом, представящ се като солиден екстранодален тумор, може първоначално да имитира други типове рак, докато не станат ясни хистологичните резултати.

Уголемените лимфни възли или туморната маса могат да доведат до симптоми свързани с локална компресия. Системните симптоми, наречени „B симптоми“, включват телесна температура >38°C, нощни изпотявания и загуба на тегло >10%. Около половината от пациентите с високостепенни лимфоми описват тези симптоми, но те не са специфични за диагнозата. 

Пациентите могат да бъдат и напълно асимптоматични, с увеличени лимфни възли, открити като случайна находка при клинично или радиологично изследване. В други случаи пациентите могат да имат симптоми, които не предизвикват първоначално подозрение за лимфом, но водят до радиологични изследвания, които разкриват наличието на интраабдоминална или гръдна лимфаденопатия.

Въпреки че няма характерно представяне, решаващият признак, предизвикващ подозрение, почти винаги е откриването на персистираща лимфаденопатия, спленомегалия или екстранодална маса. ⁴

Други симптоми включват: обриви по кожата, реакции на свръхчувствителност към ухапвания от насекоми, генерализирана умора, сърбеж, неразположение, повишена температура с неизвестен произход, асцит и изливи са по-рядко срещани симптоми. 
Приблизително половината от пациентите развиват екстранодално засягане (вторична екстранодална болест) по време на заболяването, докато между 10 и 35 процента от пациентите имат първичен екстранодален лимфом при диагностицирането. 

Първичният лимфом на стомашно-чревния (GI) тракт може да се прояви с гадене и повръщане, отвращение към храна, загуба на тегло, пълнота в корема, ранно засищане и симптоми, свързани с висцерална обструкция. Пациентите могат дори да имат признаци на остра перфорация и стомашно-чревно кървене и понякога с признаци на синдром на малабсорбция. 
Първичният лимфом на централната нервна система (ЦНС) може да се прояви с главоболие, характеристики на компресия на гръбначния мозък, летаргия, фокални неврологични дефицити, гърчове и парализа.¹

Нискостепенните лимфоми обикновено се проявяват с варираща по размер периферна лимфаденопатия. По-агресивните лимфоми могат да причинят бързо-прогресиращи симптоми и изискват спешна оценка и лечение.³