TIGIT е инхибиторен рецептор, който играе роля при регулиране на имунните отговори, зависещи от T-клетките.
T-клетъчният имуноглобулин и инхибиторен имунорецептор на базата на тирозин (TIGIT) е експресиран върху лимфоцитите, включително активирани T-клетки, регулаторни T-клетки (Tregs), T-паметни клетки и клетки-естествени убийци (NK). 1,2
TIGIT се свързва предимно със своя лиганд, полиовирусния рецептор (PVR), наречен също CD155.
- PVR е силно експресиран върху дендритните клетки (DCs), фибробластите, ендотелните клетки и някои туморни клетки 1-3
TIGIT инхибира лимфоцитите, докато неговият ко-рецептор CD226 активира лимфоцитите.
И TIGIT, и ко-рецепторът CD226 се свързват с PVR, за да поддържат имунния баланс чрез противоположните ефекти върху лимфоцитите. 1
CD226 е активиращ рецептор, който засилва активността на NK и
T клетките
TIGIT "изключва" имунния отговор чрез инхибиране на активността на NK и T клетките 4-7
Туморите могат да използват TIGIT като средство за имунно избягване.
TIGIT е експресиран върху тумор-инфилтриращите лимфоцити при множество видове солидни тумори, включително меланом, рак на дебелото черво, рак на гърдата, рак на белите дробове и бъбречен рак. 2,3,8,9
- Изследвания върху мишки демонстрират, че експресията на TIGIT е относително слаба в периферните лимфоидни органи, но е много засилена в туморната тъкан, което показва, че TIGIT регулира имунните отговори директно в туморната микросреда.
TIGIT играе основна роля за потискане на противотуморния имунен отговор в туморната микросреда чрез множество директни и индиректни механизми. 3
TIGIT и CD226 директно се конкурират за лигандно свързване с PVR. Предклиничните изследвания обаче показват, че TIGIT има 100 пъти по-голям афинитет на свързване с PVR в сравнение с CD226. 1,2,10
- Когато и TIGIT, и CD226 са съвместно експресирани, TIGIT ефективно блокира взаимодействието на CD226 с PVR или нарушава хомодимеризацията на CD2
Поради това, когато е експресиран в туморната микросреда, TIGIT може да спре унищожаването на туморните клетки от T-клетките и NK-клетките. 2
- TIGIT може директно да инхибира CD8+ T-клетъчната ефекторна функция, като потиска T-клетъчното активиране и пролиферация 2,6,7,9
- TIGIT може да инхибира NK-клетъчната ефекторна функция, като предотвратява клетъчната смърт в началния тумор и освобождаването на антигени от раковите клетки 2,4
TIGIT може да индуцира имуносупресорни дендритни клетки.
- TIGIT върху T-клетките може да потисне костимулиращите свойства на дендритните клетки, което води до намалено представяне на раковите антигени и повишени противовъзпалителни цитокини като напр. IL-101 1,2
TIGIT може да повлияе подготовката и диференциацията на T-клетките.
- Tregs, експресиращи TIGIT или PVR-стимулирани миелоидни клетки, могат да потиснат CD8+ T-клетъчната ефекторна функция или да изменят поляризацията на CD4+ T-клетките 2
Блокирането на TIGIT-медиираното T-клетъчно инхибиране може да помогне за възобновяване на противотуморния имунен отговор
Инхибирането на пътя на TIGIT може да блокира имуносупресорните сигнали и да позволи на CD226 да поднови своите функции на T-клетъчно активиране. 2,9,10
- Дефицитът на TIGIT при мишки значително забавя растежа на меланом и на карцином на дебелото черво и води до повишена пролиферация на CD8+ тумор-инфилтриращи лимфоцити.
Прицелването в TIGIT заедно с PD-L1 може да има синергичен ефект върху възстановяването на противотуморния имунитет
Тъй като туморите използват множество механизми за избягване на имунния отговор, подход, включващ комбинация от имунотерапевтични мишени за възстановяване на правилната антитуморна T-клетъчна активност, може да донесе терапевтична полза. 11,12
Комбинираното инхибиране на пътищата TIGIT и PD-L1 може да има синергичен ефект върху засилване на T-клетъчната активност срещу туморните клетки. 1,2,8,10
- Предклиничните данни показват, че двойното блокиране на пътищата на TIGIT и PD-L1 може да намали изхабяването на T-клетките и да подобри ефекторната функция на цитотоксичните T-клетки
- Въпреки че блокирането само на TIGIT или на PD-L1 е достатъчно за засилване на ефекторната функция на цитотоксичните T-клетки, блокирането и на двете мишени е необходимо за възстановяване на силата на цитотоксичните Т-клетки в силно потисната туморна микросреда
Рош е в процес на активно изследване на TIGIT като иновативна мишена при противотуморната имунотерапия в комбинация с инхибиране на PD-L1 при солидни тумори.
Референции:
1. Chauvin JM, Zarour HM. TIGIT in cancer immunotherapy. J Immunother Cancer. 2020 Sep;8(2):e000957. doi: 10.1136/jitc-2020-000957. PMID: 32900861; PMCID: PMC7477968.
2. Manieri NA, Chiang EY, Grogan JL. TIGIT: a key inhibitor of the cancer immunity cycle. Trends Immunol. 2017;38:20-28. PMID: 27793572
3. Anderson AC, Joller N, Kuchroo VK. Lag-3, Tim-3, and TIGIT: co-inhibitory receptors with specialized functions in immune regulation. Immunity. 2016;44:989-1004. PMID: 27192565
4. Stanietsky N, Simic Hrvoje, Arapovic J, et al. The interaction of TIGIT with PVR and PVRL2 inhibits human NK cell cytotoxicity. Proc Natl Acad Sci. 2009;106:17858-17863. PMID: 19815499
5. Liu S, Zhang H, Li M, et al. Recruitment of Grb2 and SHIP1 by the ITT-like motif of TIGIT suppresses granule polarization and cytotoxicity of NK cells. Cell Death Differ. 2013;20:456-464. PMID: 23154388
6. Joller N, Lozano E, Burkett PR, et al. Treg cells expressing the coinhibitory molecule TIGIT selectively inhibit proinflammatory Th1 and Th17 cell responses. Immunity. 2014;40:569-581. PMID: 24745333
7. Worboys, J.D., Vowell, K.N., Hare, R.K. et al. TIGIT can inhibit T cell activation via ligation-induced nanoclusters, independent of CD226 co-stimulation. Nat Commun 14, 5016 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-40755-3
8. Chauvin JM, Ornella P, Fourcade J, et al. TIGIT and PD-1 impair tumor antigen-specific CD8+ T cells in melanoma patients. J Clin Invest. 2015;125:2046-2058. PMID: 25866972
9. Kurtulus S, Sakuishi K, Ngiow SF, et al. TIGIT predominantly regulates the immune response via regulatory T cells. J Clin Invest. 2015;125:4053-4062. PMID: 26413872
10. Johnston RJ, Comps-Agrar L, Hackney J, et al. The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8(+) T cell effector function. Cancer Cell. 2014;26:923-937. PMID: 25465800
11. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27:1492-1504. PMID: 27207108
12. Mellman I, Chen DS, Powles T, Turley SJ. The cancer-immunity cycle: Indication, genotype, and immunotype. Immunity. 2023 Oct 10;56(10):2188-2205. doi: 10.1016/j.immuni.2023.09.011. PMID: 37820582.
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
