Прицелване в CEA и CD3
Преглед на пътищата
Едновременно свързване на CEA върху туморните клетки и CD3 върху T-клетките активира T-клетките, което води до T-клетъчно-медиирано унищожаване на тумора.
CEA: туморен повърхностен антиген
Карциноембрионалният антиген (CEA) е протеин, разположен върху клетъчната повърхност и член на суперсемейството на имуноглобулините.1,2
- При нормални условия CEA е слабо експресиран върху апикалната повърхност на епителните клетки и може да функционира като адхезионна молекула
- CEA е свръхекспресиран върху клетъчната повърхност на различни тумори, включително колоректален рак, недребноклетъчен рак на белите дробове и рак на гърдата
CD3: T-клетъчен активатор
CD3 е мултимерен протеин, съставен от 4 субединици (γ, δ, ε, ζ), които са част от Т-клетъчния рецепторен (TCR) комплекс на повърхността на T-клетките. 3,4
- При свързването им, TCR включва серия от взаимодействия, които водят до Т-клетъчно активиране
Свързването на T-клетъчното биспецифично антитяло с CEA върху туморните клетки и със CD3 върху T-клетките ангажира T-клетките и пренасочва тяхната активност срещу туморните клетки.
T-клетъчното активиране, резултат от взаимодействието CEA-CD3, стимулира пролиферацията/разпространението на предварително съществуващите T-клетки и набирането на нови T-клетки от периферната кръв в туморната микросреда, които могат допълнително да допринесат за противотуморната активност. 1,2,5
- В предклинични модели свързването на T-клетъчните биспецифични антитела с CEA и CD3 индуцира значителна туморна регресия посредством T-клетъчна пролиферация в локализацията на тумора и набиране на нови T-клетки в туморната микросреда
Потенциал за комбинации
CEA-CD3 T-клетъчни биспецифични антитела могат да бъдат комбинирани с PD-L1 инхибиране за засилване на противотуморните ефекти.
Чрез пренасочване на T-клетки към туморната микросреда CEA-CD3 T-клетъчните биспецифични антитела могат да възстановят имунната активност в туморните клетки. 1,6,7 Това взаимодействие индуцира T-клетъчно активиране с последващо освобождаване на IFN-γ, което доказано стимулира възходяща регулация на PD-L1, отрицателен имунен регулатор, на повърхността на туморните клетки и T-клетките. 1,2,5,8-10
- Този механизъм, известен като адаптивна имунна резистентност, може да бъде преодолян чрез блокада на PD-L1
- Използването на Т-клетъчни биспецифични антитела, прицелващи се в CEA и CD3, в комбинация с терапия, насочена към PD-L1, може да се насочи към механизмите на адаптивна имунна резистентност за засилване на антитуморната активност
Рош е в процес на активно изследване на потенциала на прицелване в CEA и CD3 с използване на платформа 2:1 TCB, самостоятелно и в комбинация с инхибиране PD-L1, за лечение на CEA-експресиращи солидни тумори, като напр. колоректален карцином.
Научете повече за:
Референции:
1. Bacac M, Klein C, Umana P. CEA TCB: a novel head-to-tail 2:1 T cell bispecific antibody for treatment of CEA-positive solid tumours. Oncoimmunology. 2016;5:e1203498. PMID: 27622073
2. Bacac M, Fauti T, Sam J, et al. A novel carcinoembryonic antigen T-cell bispecific antibody (CEA TCB) for the treatment of solid tumors. Clin Cancer Res. 2016;22:3286-3297. PMID: 26861458
3. Borroto A, Arellano I, Blanco R, et al. Relevance of Nck-CD3 epsilon interaction for T cell activation in vivo. J Immunol. 2014;192:2042-2053. PMID: 24470497
4. Naeim, Faramarz & Rao, Nagesh & Song, Sophie & Phan, Ryan. (2018). Principles of Immunophenotyping. 10.1016/B978-0-12-809843-1.00002-4.
5. Lehmann S, Perera R, Grimm HP, et al. In vivo fluorescence imaging of the activity of CEA TCB, a novel T-cell bispecific antibody, reveals highly specific tumor targeting and fast induction of T-cell-mediated tumor killing. Clin Cancer Res. 2016;22:4417-4427. PMID: 27117182
6. Ma J, Mo Y, Tang M, Shen J, Qi Y, Zhao W, Huang Y, Xu Y, Qian C. Bispecific Antibodies: From Research to Clinical Application. Front Immunol. 2021 May 5;12:626616. doi: 10.3389/fimmu.2021.626616. PMID: 34025638; PMCID: PMC8131538.
7. Brinkmann U, Kontermann RE, Bispecific antibodies. Science 372,916-917(2021). DOI:10.1126/science.abg1209
8. Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014;515:568-571. PMID: 25428505
9. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27:1492-1504. PMID: 27207108
10. Sun C, Mezzadra R, Schumacher TN. Regulation and Function of the PD-L1 Checkpoint. Immunity. 2018 Mar 20;48(3):434-452. doi: 10.1016/j.immuni.2018.03.014. PMID: 29562194; PMCID: PMC7116507.